药理学第十一讲抗精神失常药

抗精神失常药,万莉红,精神障碍袭向现代人,全球有近四分之一，我国亦有10%的人受到失眠,抑郁症,精神分裂症的困扰,案例 1,陈某，女，18岁，某中学高三学生。陈某本来是一个很活泼的学生，但是忽然有一段时间，学校老师发现她变得孤僻起来，不爱与人交往，经常逃课，上课时要么自言自语，要么忽然大笑。宿舍同学对她都不错，但她总是莫名其妙地指责别人说“为什么骂我？”老师觉得不对劲，找她谈话，她却回答说，班上有男同学喜欢她，女同学在嫉妒她，还有很多人在议论她，骂她，甚至怀疑有人在水中放毒。,案例 2,某男，办公室文员，平时在公司表现一般，是“平平凡凡”的一个人。忽然有一天，家属发现他爱说大话，老是吹嘘自己如何有本领，认为自己就是办公室主任，就是公司的老板，什么人都不放在眼里，精神一直处于亢奋状态，精力也特别旺盛，晚上不睡觉，不断幻想自己的抱负、计划，却从不见其真正实施。在公司变得好管闲事，对同事指手划脚，喜欢打抱不平。甚至有时走在路上，觉得交通不畅，顺便指挥起交通来。喜欢花钱，一见喜欢的东西就买，将一个月的工资两三天就花完了。,案例 3,某男，41岁，持续患病9个月才来看病，平时主要表现为情绪悲观、兴趣低下，由于没有工作加上家庭经济负担重，没有经济来源养家糊口，小孩要读书家里又没钱，觉得自己没有能力，整天担心工作，所以心情不好，对什么事都不感兴趣，变得沉默，不想讲话，周身没有力气，觉得前途渺茫，睡眠不好，常不由自主地有轻生的念头。,Introduction,精神失常（Psychiatric disorders）,由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。,抗精神病药（Antipsychotic drugs）抗燥狂症（Antimanic drugs)抗抑郁症 (Antidepressive drugs)抗焦虑药（Antianxiety drugs）,精神分裂症(Schizophrenia)燥狂症(Mania)抑郁症(Depression)焦虑症(Anxiety),教学目的与要求,掌握氯丙嗪抗精神病药的作用机制。掌握氯丙嗪的药理作用、临床用途、不良反应。熟悉碳酸锂和米帕明的作用特点。了解其他抗精神失常药的作用特点。,B 躁狂症,C 抑郁症,D 焦虑症,A 精神分裂症,总称为情感性精神病,第一节 抗精神病药(Antipsychotic drugs),又称精神安定药（Neuroleptic drugs),主要用于治疗精神分裂症和躁狂症,精神分裂症,思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境。型：以阳性症状（幻觉、妄想）为主；型：以阴性症状（情感淡漠、缺乏主动性）为主,抗精神病药分类,吩噻嗪类（Phenothiazines）硫杂蒽类（Thioxanthenes）丁酰苯类（Butyrophenones）及其他药物（非经典型）,Mechanism,1、阻断中脑-边缘和中脑-皮层通路的多巴胺D2样受体精神分裂症的多巴胺系统功能亢进学说,1. Nigrostriatal 3. Mesocortical2. Mesolimbic4. Tuberoinfudibular (Hypothalamic-pituitary),Dopaminergic Pathways,脑中多巴胺能神经通路,抗精神失常药阻断多巴胺受体,Mechanism,2、阻断中枢5-HT受体 新型（非经典型）抗精神病药物如氯氮平、利培酮通过阻断中枢5-HT受体发挥作用。,抗精神失常药可阻断多种受体,一、吩噻嗪类氯丙嗪（Chlorpromazine）冬眠灵（Wintermin）,由硫、氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。目前国内临床常用的有氯丙嗪(1952年,法国) 、氟奋乃静及三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。,表18-1 常用吩噻嗪类药的化学结构,1 中枢神经作用,减少动物的攻击行为，使之驯服；正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出现安定、镇静、感情淡漠和对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但易于唤醒。此作用可出现耐受性；精神病患者用药后，在不引起过分镇静的情况下，可迅速控制兴奋躁动。继续用药，可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。氯丙嗪抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效，无耐受性。,（1）抗精神病作用：氯丙嗪对中枢有较强的选择性抑制作用（又称神经安定作用）。,Pharmacological Effect,【氯丙嗪抗精神病作用机制】,内分泌影响,锥体外系反应,Pharmacological Effect,（2）镇吐作用,A 作用强大;B 对刺激前庭引起的呕吐无效;C 抑制呃逆。,。,小剂量 阻断延髓催吐化学感受区的D2受体;大剂量 直接抑制呕吐中枢,（3）对体温调节的影响,机制：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵。特点： A 体温随环境温度改变； B 不仅降低发热者的体温，而且也能降低正常人体温（不同于解热镇痛药）。,Pharmacological Effect,2 外周神经系统,阻断a受体 较强阻断M受体 较弱,阻断丘脑下部结节-漏斗通路中的D2受体,促卵泡素、黄体生成素,3 对内分泌系统的影响,主要用于型精神分裂症的治疗 对型精分症（情感淡漠、主动性缺乏）无效，甚至加重病情； 对各种器质性精神病和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效,但剂量要小,症状控制后须立即停药。,【临床应用】,1 精神分裂症, 氯丙秦对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）疾病（尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐有显著止吐作用； 对顽固性呃逆也有显著疗效； 但对晕动症（晕车、船）引起的呕吐无效。,2 呕吐和顽固性呃逆,应用：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热 及甲状腺危象等辅助治疗。,冬眠合剂,异丙嗪,哌替啶（度冷丁）,氯丙嗪,3 低温麻醉与人工冬眠,氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。,1.常见不良反应（1）中枢症状：嗜睡、淡漠、无力等；（2）M受体阻断效应:口干. 便秘. 视力模糊；（3）受体阻断效应:鼻塞、血压下降、体位性低血压 及反射性心悸等；,不能,Adverse reaction,2. 锥体外系反应 急性锥体外系运动障碍表现以下三种形式: 帕金森综合症最常见； 静坐不能； 急性肌张力障碍；,机制: 氯丙嗪阻断黑质-纹状体DA受体, 胆碱能神经功能相对占优势所致。,治疗：可用中枢性抗胆碱药(安坦或东莨菪碱),(2)迟发生运动障碍 (迟发性多动症),治疗：抗胆碱药反加重症状，可试用氯氮平治疗。,机制: 因DA受体长期被阻断，DA受体向上调节， DA受体数目、敏感性 ，突触前膜DA释放 。,（3）.精神异常：一旦发生立即减量或停药。（4）.惊厥与癫痫：必要时加用抗癫痫药。（5）.过敏反应: 皮疹,皮炎,微胆管阻塞性黄疸,粒细胞减少.（6）.心血管和内分泌系统反应（7）.急性中毒:昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。 冠心病患者易发生,抢救时升压宜用去甲肾上腺素。 治疗：洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、 严重者进行血透。,【药物相互作用及禁忌】,与其它中枢抑制药合用要注意调整剂量；抑制DA受体激动药和左旋多巴的作用；肝药酶诱导剂（苯妥英钠、卡马西平）可加速其代谢，合用时应调整剂量。有癫痫及惊厥史者、青光眼患者、乳腺增生症和乳腺癌患者等禁用；冠心病患者易致猝死，应慎用。,吩噻嗪类药物抗精神病作用比较： 药物 抗精神病用量 副作用 （mg/日） 镇静 锥体外系 降压氯丙嗪 300-800 + + + +氟奋乃静 2.5-20 + + +三氟拉嗪 6-20 + + +奋乃静 8-32 + + 甲硫哒嗪 200-600 + + +,二、硫杂蒽类泰尔登 主要用于伴焦虑或焦虑性抑郁症的精神分裂症；伴焦虑的神经官能症。,三、丁酰苯类氟哌啶醇 抗精神病作用强、持久，镇吐作用强。 镇静作用、降压作用较弱；抗胆碱作用弱。用于兴奋躁动、幻觉妄想为主精神分裂症儿童过动症候群；躁狂症、呕吐、呃逆.锥体外系副作用高，故较氯丙嗪少用。 大剂量长期应用可致心肌损伤。,丁酰苯类,其他类,躁狂症 是情感活动呈病态性高涨，表现兴奋、多话、多动作，直至发生躁狂行为。【发病机制】 单胺学说 5-HT NA,第二节 抗躁狂药,确切机制尚不清楚,【作用机制】,碳酸锂（Lithium carbonate）,【作用特点】 主要以锂离子形式发挥作用,首选药。 治疗量时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。,躁狂症 精神分裂症的兴奋躁动状态：+抗精神病药,【临床应用】,安全范围小1.轻度：恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤2.中毒 脑病综合征：意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤 解救：立即停药，静滴生理盐水 3.抗甲状腺作用 甲减或甲状腺肿大,Adverse reaction,WHO统计，全世界抑郁症的发病率约为11（男5.8 ，女9.5 ），患者共达3.4亿，是精神分裂症患者的78倍，消耗的费用总计约为600亿美元。我国目前精神疾病患者约有1600万人。 WHO、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，约15的抑郁症患者最终以自杀了结一生。中国每年有20万人以自杀方式结束自己的生命，其中80的自杀者患有抑郁症。,第三节 抗抑郁症药,遗传：50%经常患抑郁症的人，有家族史大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）*性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者 环境或社会因素与多种疾病有关*饮食习惯：神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响,患抑郁症原因？,发病机理：“单胺”学说脑组织 5-HT 脑NA：抑郁-情绪低落、寡语、运动迟缓、丧失社会交往能力、自杀等 脑NA:躁狂情绪高涨、联想敏捷、活动增多、语言不能自制等 药物：All of the drugs in this group increase the concentration of NA or serotonin (5-HT) in the synaptic cleft. 5-HT NA 治疗抑郁症 NA 治疗躁狂症,心境低落兴趣减退或丧失，无快感精力减退，持续疲乏精神运动性迟滞或激动自我评价下降，自责，内疚，自罪联想困难，思考能力下降自杀意念或行动失眠，早醒或睡眠过多食欲不振或多食，体重减轻性欲抑制,症状,1950 1960 1970 1980 1990 2000,non-selectivetricyclic AD,selective serotoninre-uptake inhibitor,SNRI,serotonin noradrenalinere-uptake inhibitor,mono-amine oxidase inhibitor,MAOI,Offering new therapeutic approaches for depression,noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA,Development of antidepressanttreatment,单胺氧化酶抑制剂,三环类抗抑郁药,5-羟色胺再摄取抑制剂,去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺抗抑郁药,5-HE/NA再摄取抑制剂,丙米嗪（Imipramine，米帕明）多塞平（Doxepen，多虑平）地昔帕明（Desipramine,去甲丙米嗪） 阿米替林（Amitriptyline）,选择性NA摄取抑制药,选择性5-HT再摄取抑制药,三环类（TCAs）抗抑郁症药,米帕明（Imipramine,丙米嗪）,【药理作用与机制】,1.中枢神经系统 对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪 ，反而出现 思睡乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。 对抑郁症患者，能明显提高情绪，精神振奋，消除 自责减轻运动抑制，连续用药2-3周后疗效才显著， 故不作应急治疗用药。,作用机制：属非选择性单胺再摄取抑制药。 主要阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取， 从而使突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。,2 植物神经系统阻断M受体,阿托品样作用 3 心血管系统血压下降，心律失常机制：抑制心肌中NA再摄取，NA,米帕明（Imipramine,丙米嗪）,临床应用, 治疗抑郁症：内源性、反应性及更年期等各型抑郁症 首选药 治疗遗尿症 焦虑和恐怖症 起效缓慢，不能作为应急药,不良反应及注意,1 外周抗胆碱反应 阻断M受体，引起口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。2 心血管反应 可见心率加快，体位性低血压，剂量过大对心脏