浅谈胰岛素样生长因子.doc

浅谈胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, igfs)从发现到现在已经有40多年了。其中的igf-?最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。 一、igfs基础生化和生理作用 胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(ins)、igf-?、igf-?。人类igf-?基因位于12号染色体，igf-?基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌igfs，但循环中的igfs则主要是由肝脏分泌的。igf-?是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素c肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；igf-?在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/l)。igf-?和igf-?有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/l)。血中igfs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, igfbp)结合，这种蛋白调节igfs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链igf-?，它的n端较正常igf-?少3个氨基酸，这样它和igfbp的结合力降低，其生物学活性比正常igf-?要大。 igfs通过igf受体起作用。igf受体有3种：igf-?受体、igf-?受体和igf/ins杂合受体。igf-?受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。亚基位于细胞外，是配体结合部位，对igf-?的亲和力较高(kd 0.21.0nmol/l)，对igf-?的亲和力要低215倍，对胰岛素的亲和力则要低1001000倍。亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-?(insulin receptor substrate-? irs-?)，irs-?再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。igf-?受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和igf-?受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。igf-?受体对igf-?的亲和力很高(kd 0.0170.7 nmol/l)，对igf-?的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导igf-?的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。igf/ins杂合受体，能和胰岛素及igf-?结合，对igf-?的亲和力和igf-?受体相似，对胰岛素的亲和力则要低1550倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种igfs大多和igf-?受体结合，在浓度较高时，胰岛素和igfs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和igf-?受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而igfs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。 本世纪80年代中期到90年代初，成功地克隆了igfbp1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有35%的序列是相同的1。最近又发现了至少四种igfbp(igfbp7-10)，它们和igf的亲和力较前几种igfbp要低。igfbp主要作用有：(1)调节igfs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存igfs；(3)不依赖igf而发挥作用1。igfbp主要在肝脏合成，只和igfs结合，而不和胰岛素结合。igfbp中，igfbp-3结合血清中75%80%的igfs。 某些igfbp和胰岛素样生长因子的亲和力要比igf受体更强，因而可阻止igfs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低igfbp对igfs的亲和力，增加游离igfs浓度，这样igfs和igf-?受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。 igfs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到igf-?及其受体。它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而igf-?基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年，woods等2报道了一例igf-?基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4kg(比正常均值低5.4s)，身长37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后igf-?对调节生长有重要作用，而igf-?的生理作用还不清楚。 gh/igf-?轴正常时：生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏igf-?基因的表达从而促进igf-?的合成和释放；igf-?反馈抑制垂体生长激素的释放。血清igf-?的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。肝脏如何调节igf-?的合成仍不清楚。igf-?能促进细胞增殖、分化、成熟，并可抑制细胞凋亡；介导生长激素的大部分作用；促进生长和合成代谢；并且有降低血糖、调节免疫等作用。 器官、组织局部也可产生igfs。它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。这种局部的igfs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。在肾脏，igf-?扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：igf-?在慢性肾衰可延缓肾衰进展；在急性肾衰，能加速肾功能的恢复3。 局部igfs仅部分地受生长激素调节。骨中igf-?的产生受gh、甲状旁腺素(pth)和性激素调节。而在生殖系统，性激素是局部igf-?生成的主要调节因子。 二、病理状态下igf系统的改变 1.igf-?：多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清igf-?浓度。出生时，其浓度是低的，在儿童和青春期逐渐增长，20岁以后开始下降。这些变化和gh的释放是平行的：gh不足时，血清igf-?浓度降低，而gh分泌过多时，igf-?浓度增高。尽管肢端肥大症的临床特征和血清igf-?浓度并非紧密相关，但测定血清igf-?在诊断gh不足和肢端肥大症仍是有用的。 营养状态影响igf-?浓度，它是循环和组织igfs系统的重要调节因子4。空腹和营养不良时，尽管生长激素正常或升高，但血清igf-?水平降低，肝脏、肠道等组织igf-? mrna及igf-?水平降低。这是由gh抵抗、igf-?基因转录和翻译缺陷及mrna不稳定等引起的。进食和营养状态的改善能恢复igf-?水平。营养状态影响生长激素和igf-?的治疗作用。在其它状态，如严重创伤和败血症时，也有gh抵抗，此时血清igf-?浓度也降低。 在1型、2型糖尿病，gh/igf-?轴是异常的，gh增高、igf-?降低5。在1型糖尿病，肝脏对gh抵抗，肝脏igf-?产生减少；而同时igfbp-?生成增多，igfbp-?能结合并抑制igf-?发挥作用。这样igf-?作用降低反馈性地引起了生长激素增高。gh释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。同时igf-?作用降低也导致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生长发育迟缓。在控制不佳的2型糖尿病，也同样存在gh的高释放，拮抗外周组织胰岛素的作用。在任何一种糖尿病，给予igf-?都可以改善血糖控制，并通过降低血清gh来改善胰岛素抵抗。此外，在2型糖尿病病人，igf-?能减少胰岛素的分泌，防止高胰岛素血症，从而提高胰岛素受体的表达。 igf-?是调节骨细胞功能和代谢的重要因子，如：它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟及补充6。igf-?可能介导pth的作用。骨质疏松的病人，血清igf-?水平降低，igf-?水平和骨密度相关6。最近有研究发现1型糖尿病患者的骨质减少可能和igfs系统异常有关7。 2.igf-?8：一些非胰岛细胞肿瘤分泌：“大igf-?”，而引起低血糖。这些肿瘤分泌的是igf-?前体，分子量较igf-?大。它抑制生长激素的释放；同时，受gh调节的igfbp-3和酸不稳定性蛋白亚单位(acid labile subunit, als)减少，igf-igfbp3-als减少(这种复合体可阻止igfs穿过血管壁)；“大igf-?”本身和igfbp3、als形成复合体的能力较差。这些都使血中游离的“大igf-?”浓度增高。另外，肿瘤还分泌igfbp-2，它能携带“大i gf-?”穿过血管壁，进入组织，产生低血糖。肿瘤切除或放疗减少igf-?的过多分泌，能改善低血糖症。 三、igf-?的治疗应用 igf-?具有广泛的生物学效应，它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此igf-?被提出用于治疗gh不敏感综合症(laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、gh抵抗。广泛的生理作用为igf-?作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了igf-?副作用的发生。 1.gh不敏感综合症：由gh受体异常引起的gh不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清igf-?、igfbp-3降低，gh增高。因gh受体异常，它对外源性gh不敏感。用igf-?治疗gh不敏感综合症的最初研究是由laron等对有此综合症的5名儿童进行的9。至今，已有较多以igf-?有效治疗gh不敏感综合症的报道。 某些患者在使用gh的过程中，可能发生gh抗体。这时用igf-?治疗，身高增长速度增加，和gh不敏感综合症的治疗相似。另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在gh受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用igf-?治疗可能比用gh好10。因为和gh相比，igf-?治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。 2.糖尿病和胰岛素抵抗：1型糖尿病患者：gh抵抗，igf-?降低，且常有一定的胰岛素抵抗。因此igf-?被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年1型糖尿病。小剂量igf-?皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、c肽和gh水平11。对1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药，大剂量的igf-?可控制代谢紊乱，恢复胰岛素的敏感性。anton-lewis曾先后报道3例此类病人的治疗情况12。其中1例为16岁的女性，每小时1000u的胰岛素用量都不能控制血糖，纠正酮症。用rhigf-?治疗前，血糖41.8mmol/l,ph 7.29，血胰岛素1550mu/l，血酮体强阳性。用rhigf-?100g/kg静脉注射(iv)，45分钟后再用rhigf-?100g/kg iv，再45分钟后用rhigf-?500g/kg iv。20分钟后，血糖8.8 mmol/l, ph 7.4，血酮体阴性。之后每周一次rhigf-? 500g/kg iv，胰岛素的敏感性也渐恢复。该作者认为：在这种情况下rhigf-?要达到1mol/l的血浆水平才有疗效。 在一项为期5天的针对2型糖尿病患者的研究中，igf-? 120g/kg bid降低空腹血糖水平达30%，而c肽和胰岛素降低程度超过50%，同时显著降低空腹血清甘油三酯水平13。在停用igf-? 4872小时内，血糖和胰岛素水平恢复到治疗前水平。在另一项研究中，igf-?降低空腹和24小时平均血糖水平、24小时平均胰岛素水平和空腹血清甘油三酯水平14。在完成此项为期6周研究的8名患者中，有7人胰岛素敏感性增加了3倍。 igf-?也被用来治疗严重胰岛素抵抗。在a型胰岛素抵抗病人15静脉给予igf-?降低血糖和胰岛素水平。在对6名胰岛素受体基因表现型异常的严重胰岛素抵抗病人，igf-?100g/kg bid 4周，降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%80%，改善糖耐量，降低空腹甘油三酯16。 igf-?是如何改善胰岛素抵抗的，目前仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体后缺陷者对igf-?治疗有反应，支持igf-?通过和胰岛素相似的但却迥然不同的机制。对igf-?治疗期间胰岛素敏感性增加，曾提出几种解释：(1)igf-?可反馈性地抑制gh分泌，减少它对胰岛素作用的拮抗。(2)igf-?可能阻止胰高糖素分泌，减少胰高糖素对胰岛素的影响。但一项在1型糖尿病者中进行的研究17：用奥曲肽抑制内源性gh，再给予外源性gh，这种情况下igf-?仍可减少胰岛素的需要量。它表明igf-?可能具有直接的作用。igf-?可能是2型糖尿病病人胰岛素抵抗期间一种有效的附加治疗手段。 3.其它：igfs系统在神经组织的生长、分化、修复、再生中有重要作用。能维护神经细胞的生存；促进神经纤维的修复、再生。在动物实验中发现，糖尿病并发神经病变时，神经组织igf-? mrna含量降低，且这种变化早于神经病理及其它神经生化改变，给予igf-?可改善糖尿病神经病变18。另外，igf-?在肌萎缩侧索硬化的发病和治疗中可能有一定的作用，它能延缓该病的进展19。 用igf-?治疗骨质疏松、肾脏病变、某些免疫异常，抑制创伤、大手术等状态下的分解代谢也正在探索中。 四、igf-?的副作用 1.短期使用igf-?的副作用：单次较大剂量静脉应用igf-?能引起剧烈的心血管反应，包括低血压和心脏停搏。同时给予磷酸盐能预防它们的发生，因此估计这些副作用可能和igf-?引起的急性低磷血症有关。考虑到这些反应的严重性，美国食品药品管理局(fda)限制了静脉使用igf-?的剂量和速率，但仍允许120g/kg bid皮下注射20。 2.多次皮下注射igf-?的副作用：超过10天的较大剂量igf-?皮下给药能引起颞下颌关节不适，颜面和手水肿，体重增加和呼吸困难。它还引起窦性心动过缓(这被认为和植物神经活性增加有关)、颅内压增加，男子乳房发育，肢端肥大等。这些反应在停药后都消失。igf-?是一种内皮细胞生长因子，在用igf-?治疗的病人可能引起微血管生长。igf-?治疗期间可能发生低血糖也要引起重视。仔细检测血糖及谨慎使用igf-?可避免低血糖的发生。是否长期使用igf-?会引起肢端肥大症或组织增生，如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生，仍有待进一步澄清。目前倾向于认为igf-?治疗引起的副作用和治疗剂量有关。在糖尿病病人中进行的两项分别为期4周11、24周21的研究中，每天4080g/kg的剂量，并未出现以上各种不良反应，也未加重糖尿病并发症的发生。 五、展望 随着对igf系统认识的深入，对许多相关疾病的认识将为更进一步；同时，igf-?也可能成为某些疾病的一种有吸引力的新的治疗手段。 参考文献： 1rajaram s, baylink dj, mohan s. insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. endocr rev, 1997,18:801-831. 2woods ka, camacho-hubner c, savage mo, et al. intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor i gene. n engl j med, 1996,335:1363-1367. 3hirschberg r, adler s. insulin-like growth factor system and the kidney: physiology, pathophysiology and therapeutic implication. am j kinde y dis, 1998,31:901-919. 4estivariz cf, zieyler tr. nutrition and the insulin-like growth factor system. endocrine, 1997,7:65-71. 5dunger db, cheetham td. growth hormone insulin-like growth factor i axis in insulin-dependent diabetes mellitus. horm res, 1996,46:2-6. 6kurland es, rosen cj, cosman f, et al. insulin-like growth factor-? 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