第五章 合成抗菌药抗真菌药和抗病毒药

第五章合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药,知识目标,掌握典型药物的药品名称、化学结构特点、理化性质及临床常用剂型；熟悉喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的结构类型、构效关系；了解各类药物的结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系；,能力目标,能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题 。能根据合成抗菌药的结构特点判断化学稳定性，解决基本的临床应用问题。,简 介,抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。 本章将讨论喹诺酮类、磺胺类、抗结核病类、抗真菌类及抗病毒类药物。,第一节喹 诺 酮 类 抗 菌 药,一、喹诺酮类药物的分类,1、按发现先后分为四代：,第四代喹诺酮类抗菌药特点,抗G+ 菌活性增强，尤其抗肺炎链球菌(包括对青霉素敏感与耐药株)活性明显增强。抗结核分支杆菌与其他分支杆菌活性增强。对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。抗衣原体、支原体、军团菌、弓形体等非典型病原菌的活性增强。在支气管黏膜、肺组织及肺巨噬细胞内药物浓度显著高于血药浓度。,已上市的第四代喹诺酮类抗菌药主要有4种,萘啶酸类（第一代）,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸类（第二代）,喹啉羧酸类（第三、四代）,仅有西诺沙星,2、按化学结构分为四类,A,A,A,B,B,B,综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构，归纳其基本结构通式如下：,结构特点,5、7、8位可有不同的取代基,典型药物,化学名：1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）- 3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。,诺氟沙星,结构特点,稳定性：本品日光照射30天可检出三种分解产物，避光保存五年未变化。,理化性质,类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在水中或乙醇中极微溶解，氯仿中微溶，在空气中可吸收少量水分。,具有酸碱两性，既可溶于酸，又可溶于碱。在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。,鉴 别：分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80-90水浴中保温5-10分钟，显红棕色。,极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使体内的金属离子流失。,课堂互动,口服喹诺酮类抗菌药时应注意哪些事项？,1、因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性，应饭后服用；2、由于其3，4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。与食物同服时应注意食物种类，最好服用食物15分钟以后再服。,典型药物,环丙沙星,化学名称：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,性状、稳定性与诺氟沙星相似。但强光照射12小时即可检出分解产物。 临床用药：口服制剂、针剂等多种剂型。 口服后，生物利用度为38%-60，血药浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点，半衰期3.3-5.8小时，药物吸收后体内分布广泛。,典型药物,左氧沙星,化学名称：()-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸,黄色或灰黄色粉末，无臭，味苦。为左旋体，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体。左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。,课堂互动,某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶，为什么？根据我们所学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？,第三代喹诺酮类抗菌药遇光照较易分解，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。静脉点滴时最好用黑色纸或其他避光材料包裹输液瓶。应采取避光措施是：使用前、运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类药物后）应尽量避免阳光暴晒。,拓展提高,通过选择性抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV而出现抗菌作用，是对人类相对安全的一类合成抗菌药。细菌DNA旋转酶决定细菌的复制、转录等，而拓扑异构酶IV则是在细菌细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用，喹诺酮类药物抑制上述两种酶，可协同防止细菌的复制。,喹诺酮类抗菌药的作用机制,课后讨论,儿童菌痢能否使用喹诺酮类药物，为什么？,药品说明书解析,诺氟沙星胶囊说明书,三、喹诺酮类抗菌药的构效关系,综合临床使用的喹诺酮类药物结构特点和药效评价可归纳构效关系如下：,结构修饰,1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性 5-氨基-8-氟基取代-司帕沙星 5-甲基-8-氟基取代-妥美沙星2.改善对革兰氏阳性菌的活性 除去5-氟基及8-甲氧基取代外，7位哌嗪基被更复杂的双环碱基取代-莫西沙星3.增加抗厌氧菌的活性 8位以N替代C，7位吡咯替代哌嗪-吉米沙星5.改善药物代谢动力学性质 7位取代基增大，半衰期增加 8位氮取代，生物利用度提高,减少毒副作用,1、与金属离子络合 3位羧基，4位酮基2、光毒性（8位氟）3、药物相互反应（与P450）4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合）-7位哌嗪 胃肠道反应和心脏毒性 与化学结构相关,诺氟沙星的结构修饰：,比诺氟沙星的半衰期长2倍,生物利用度明显提高,诺氟沙星的合成,合成见后,第二节磺胺类抗菌药及抗菌增效剂,简 介,对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类，磺胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、种类多的合成抗菌药，主要用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。,一、磺胺类药物的基本结构通式与类型,磺胺类药物的结构通式为：,由于磺胺类药物N1、N4上含有不同的取代基，所以分类方法可有三种分别是：按N1、N4上的取代基的不同分类，按作用时间长短分类，按作用部位分类。,4,1,按作用时间长短可分为：长效磺胺如磺胺甲噁唑中效磺胺如磺胺嘧啶短效磺胺如磺胺按作用部位可分为：肠道磺胺如磺胺脒眼部磺胺如磺胺醋酰等,磺胺醋酰钠,磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑,磺胺异噁唑,性状 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味；难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。灼烧熔融变色 不同的磺胺类药物，以直火加热可熔融，呈现不同的颜色，产生不同的分解产物。如磺胺显紫兰色，磺胺嘧啶显红棕色，磺胺醋酰显棕色。,二、磺胺类药物的理化性质,具酸碱两性 磺胺类药物显酸碱两性（磺胺脒除外），可溶于酸或碱（氢氧化钠和碳酸钠）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺类药物的pKa一般为78，碳酸pKa为6.37），所以其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。 芳伯氨基的反应 磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应。另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药物易被氧化变色。,磺酰氨基的反应 本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼，可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不同颜色的金属盐。 可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀： 磺胺+硫酸铜为绿蓝色-蓝色沉淀 磺胺醋酰+硫酸铜为蓝绿色沉淀 磺胺嘧啶+硫酸铜可发生黄绿-青绿-紫灰色沉淀反应。,苯环上的反应 本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响，在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴代反应，生成白色或黄白色的溴化物沉淀。 N1、N4上取代基的反应 主要是N1上取代基的反应，取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发生溴代反应。,课堂互动,配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？,不能。因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐，且磺胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后，会吸收空气中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺类药物的沉淀。,根据影响药物氧化的环境因素，磺胺类药物易被氧化变色，保存时应采取的措施是：应注意调节pH值；加抗氧剂；金属离子络合剂；避光、密闭和阴凉处保存。,磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？,课堂互动,典型药物,磺胺嘧啶,4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，简称SD。性 质：本品遇光色渐变暗。,磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染,实例分析,下列处方是否合理？某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：,10%磺胺嘧啶钠注射液2ml维生素C注射液 5ml i.v.10%葡萄糖液 500ml 分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需采取什么措施？,分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；维生素C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所以应将上述两种注射液分别给药。,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,曾用名新诺明(sinomine)，简称SMZ。性质：性质同磺胺类药物理化通性。作用：本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治 疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与甲氧 苄胺嘧啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺 胺类药物，名称为复方新诺明，又名百炎净。,相关链接,磺胺甲噁唑口服易吸收，常制成片剂口服，半衰期较长(tl2为6-12小时)，一次给药可维持12小时，为长效磺胺。但本品体内乙酰化率较高（约60），乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶，产生肾结石，造成尿路损伤，故应避免长期用药。假若需要长期服用时，应与NaHCO3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服药同时应多饮水，定期检查尿常规。,磺胺甲噁唑的作用特点与合理用药,磺胺醋酰钠 Sulfacetamide Sodium,性 质：本品易溶于水。其它性质同磺胺类药物理化 通性。作 用：本品主要用于结膜炎、砂眼及其它眼部感 染，一般配制本品10%水溶液用作滴眼剂，所 以本品的原料药应严格控制质量，滴眼剂应 控制其pH值在7.89.0之间。,简称SA-Na,抗菌增效剂类型简介,抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性。目前临床上使用的抗菌增效剂不多，按增效机制不同可分为三类：本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性，如甲氧苄胺嘧啶本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性，如棒酸本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代谢可增强其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒,典型药物,甲氧苄胺嘧啶,化学名：2，4-二氨基-5-（3，4，5-三甲氧基苯基） 甲基嘧啶，又名甲氧苄啶，简称TMP。,性 状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味 苦。极微溶于水，微溶于乙醇、丙酮，略溶 于氯仿，可溶于冰醋酸或无机酸溶液。稳定性：本品性质较稳定。鉴 别：本品具含氮杂环，加入80%的乙醇中温热溶解 后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液反应，即发生 棕褐色沉淀。作 用：本品为广谱抗菌及抗菌增效药，抗菌谱和磺胺 类药物相似，对多种革兰氏阳性和阴性细菌有 效，半衰期达16小时。很少单独使用，易产生 耐药性。,相关链接,棒酸（克拉维酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制-内酰胺酶的作用，可显著增强-内酰胺类抗生素的作用，如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性28倍与130倍。 丙磺舒（增加尿酸排泄药）可抑制有机酸从哺乳动物肾脏的排泄，因而可以抑制青霉素类、头孢菌素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。如与青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的浓度而增强青霉素的抗菌作用。,临床常用抗菌增效剂的作用特点,第三节 抗结核药,抗结核药分类,根据化学结构和来源 合成抗结核药：异烟肼 对氨基水杨酸、 乙胺丁醇等 抗结核抗生素：链霉素、利福霉素,一、合成抗结核药,异烟肼 Isoniazid 1、结构化学名 2、稳定性 3、代谢 4、合成 5、作用 6、衍生物,异烟肼* 化学名：4-吡啶甲酰肼,2、稳定性,金属离子络合分解反应还原性,稳定性 （1）金属离子络合,Isoniazid可与Cu、Fe、Zn离子等金属离子络合金属离子可使其变色，配制时应避免与金属器皿接触,稳定性 （2）分解反应,本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，毒性增大。 Isoniazid本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,稳定性 （3）还原性,分子中含有肼的结构，具还原性 ，可被氧化,3、代谢,（1）Isoniazid口服后吸收迅速，食物和各种耐酸药物，可以干扰或延误吸收。应空腹使用（2）主要代谢物为N-乙酰异烟肼，活性仅为Isoniazid的1。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶控制（3）乙酰肼可以导致可引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成,4、合成,5、作用,对结核杆菌有抑制，杀灭作用，疗效好，用量小用于各种类型活动性结核病 抗结核的首选药物之一,6、衍生物,异烟腙 具有抗结核活性腙类衍生物，在胃肠道中不稳定，释放出Isoniazid,其他合成抗结核药,对氨基水杨酸钠 发展:苯甲酸,水杨酸促进结核杆菌呼吸,代谢拮抗原理作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖应用：耐药性,复发性结核治疗,盐酸乙胺丁醇化学名为2R,2R(+)2,2（1，2乙二基二亚氨基）双1丁醇二盐酸盐,结构特点：2个手性碳原子，右旋体活性比内消旋体强12倍，为左旋体的200-500倍性质：本品的氢氧化钠与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可以用于鉴别。作用机制:与Mg2+络合,干扰细菌RNA的合成应用:多与异烟肼,链霉素合用.,盐酸乙胺丁醇,二、抗结核抗生素,氨基糖苷类： 链霉素（Streptomycin） 卡那霉素（Kanamycin）利福霉素类： 利福霉素 利福平,发展,利福霉素,利福平结构特点：由27个碳原子组成的大环内酰胺，环内有一个萘环（平面性芳香核）并与一立体脂肪链相连成桥环。其中萘环为1，4-萘二酚结构.抑制结核杆菌的DNA依赖RNA聚合酶(DDRP),第四节抗真菌药物,浅表层真菌感染,常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用菌群失调 免疫抑制剂的大量应用皮质激素器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力肿瘤患者的放,化疗治疗对抗真菌药物的研究与开发受到重视,分类-来源和化学结构,一、抗真菌抗生素 多烯非多烯二、唑类抗真菌药物* 三、其它,一、抗真菌抗生素,分类： 多烯类抗生素： 深部，两性霉素B非多烯类抗生素：浅表，灰黄霉素、西卡宁。,两性霉素B,结构特征：亲脂大环内酯环 七个共轭双键的发色团 结构中有一个氨基和羧基，故兼有酸碱两性作用机制：与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性 导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外 漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。作用方式：口服吸收少而不稳定，不良反应多，消除缓慢 使用脂质复合制剂，肾毒性降低，耐受性好 作用：单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌 引起的艾滋病患者的脑膜炎。,典型药物,二、唑类抗真菌药物简介,近年发展起来的一类合成抗真菌药 于60年代末问世克霉唑和咪康唑 大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染,（一) 分类,1、 咪唑类咪康唑（Miconazole）（达克宁）广谱可口服酮康唑（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，对深部真菌疗效高但有肝毒性，被伊曲康唑、氟康唑取代益康唑 具有旋光性使用消旋体，抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮肤癣治疗,硝酸益康唑,1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯基）乙基-1H-咪唑 硝酸盐,结构特点,乙醇的取代物 羟基为氯苯醚 C-1被二氯苯基取代 C-2与咪唑基联结C-1是手性碳临床使用消旋体,4、作用机制,抑制真菌细胞色素P-450，抑制麦角甾醇的生物合成,三氮唑类咪唑类抗真菌药物效关系研究 三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药,氟康唑,大扶康,2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1H-1，2，4-三氮唑基-1）-2-丙醇,治疗深部真菌感染首选药,3、作用机制,对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性 使真菌细胞失去正常的甾醇 14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积 抑制真菌,4、药物作用特点,与蛋白结合率较低生物利用度高可穿透中枢,同类药物,特康唑,伊曲康唑,第五节抗病毒药物,病毒,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖， 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病,理想的