PKPD与MPC理论介绍

PK/PD与MPC理论介绍,杨 勇 四川省人民医院药剂科临床药学室 02887393405；email：,一、 PK/PD理论的应用,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,什么是PK?什么是PD？,抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系,S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion,比较10000例 ，美罗培南0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,增加剂量可增加%TMIC效果费用比-不是首先推荐的方法 -内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,A. 增加给药剂量,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,美罗培南0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较,MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.,美罗培南0.5g, q6h与1g, q8h给药时,两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期美罗培南的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与1g, q8h相同,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.,美罗培南和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到%TMIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15.,结果表明，TA 30%、50%，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA 100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA 100%更高的美罗培南。,美罗培南和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到%TMIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50,2000 subject8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%),C,延长点滴时间或持续给药,美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,获得美罗培南%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,各给药方法均同等,3小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval.,美罗培南对VAP3h iv的药效学,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例,100101,MIC=16g/mL,g/mL,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.,对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比,延长点滴时间,小结,细菌的耐药性日益严重MIC + PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC,Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎链球菌AUC/MIC,二、MPC理论介绍,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.