抗生素2011

抗生素概述,2011,合理应用抗菌药物的前提,微生物,细菌的分类,G+球菌：葡萄球菌、链球菌、肠球菌杆菌：棒状杆菌G-杆菌：绿脓、不动杆菌、肠杆菌球菌：淋球菌、奈瑟菌属、莫拉菌属,抗生素分类,内酰胺类（青霉素，头孢菌素等）氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类糖肽类其它：利萘唑胺，磷霉素,内酰胺类,4元的内酰胺环是结构的组成部分青霉素类头孢菌素类头霉素碳青酶烯类单环类,青霉素类,干扰细菌细胞壁（肽聚糖）的合成细胞溶解作用靶位-青霉素结合蛋白（PBPS）,青霉素类,青霉素G耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林抗假单胞菌青霉素：替卡西林、哌拉西林,青霉素G（ benzylpenicillin、苄）,抗菌谱G+ 菌：溶血链球菌、不产青霉素酶的葡萄球菌、敏感的肺炎链球菌G- 球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌厌氧菌：消化球菌、消化链球菌等，但对脆弱拟杆菌无效螺旋体不良反应过敏药物水溶性青霉素G：2002000万U，分24次，ivgtt 80-200万U，分34次，im苄星青霉素：持续时间长、梅毒,耐酸青霉素,苯氧青霉素： 青霉素V 非奈西林 芬贝西林 丙匹西林 抗菌谱同青霉素，耐酸，口服吸收好。,耐酶青霉素,抑制青霉素酶（一种内酰胺酶）抗菌谱：大多数葡萄球菌（包括产酶），对MRSA无效青霉素敏感的葡萄球菌、链球菌：比青霉素弱厌氧菌：有一定作用药物Oxacillin（苯唑西林、新青霉素II号）Flucloxacillin（氟氯西林）,广谱青霉素（氨基青霉素）,抗菌谱广谱（ G- ）、不耐酶G+ ：同青霉素G- ：对不产内酰胺酶的E coli、流感嗜血杆菌、沙门菌属等有效对幽门螺旋杆菌有效弱于三代头孢，对铜绿假单胞菌无效3040大肠杆菌耐药厌氧菌：同青霉素药物Ampicillin（氨苄西林、安比西林）Amoxicillin（阿莫西林、阿莫仙）：0.5 tid,广谱青霉素（Antipseudomonal penicillin）,抗菌谱G+ ：弱于青霉素G- ：对大肠杆菌弱于三代头孢对铜绿假单胞菌有效：哌拉西林替卡西林厌氧菌：同青霉素药物Piperacillin（哌拉西林）Ticarcillin（替卡西林）Mezlocillin（美洛西林）Azlocillin（阿洛西林）,广谱青霉素（抗假单胞菌青霉素）,临床应用单用易迅速耐药不耐内酰胺酶：多与内酰胺酶抑制剂联合应用铜绿假单胞菌感染，不主张单独应用,内酰胺酶抑制剂,包括Clavulanate（克拉维酸）Sulbactam（舒巴坦）Tazobactam（他唑巴坦）本身无杀菌作用，与广谱青霉素配伍,头孢菌素类（ Cephalosporins）,作用机制：与PBP结合干扰细胞壁合成广谱抗生素，但各有侧重第一代：头孢唑林（V）、头孢拉定（VI）、头孢氨苄（IV）第二代：头孢呋辛、头孢克洛第三代：头孢曲松、头孢哌酮、头孢他定、头孢噻肟第四代：头孢吡肟,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（利君哌酮） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,头孢，多数被ESBLS水解，对MRSA和肠球菌属作用差,二代头孢菌素（Second-generation),头孢呋辛（Cefuroxime）,抗菌谱（对G-杆产生的广谱内酰胺酶稳定）G+ ： A组、B组、草绿色链球菌，对金葡弱于一代，对青霉素高度耐药的肺链无效G- ：流感嗜血杆菌、EGNB增强；对院内获得性G-菌无效厌氧菌：效果较差临床应用CAP，可合用大环内酯类不适用于医院内肺炎的经验治疗药物：西力欣(ivgtt,po),头孢替安（Cefotiam）,抗菌谱G+ ： 与一代相似/略差G- ：伤寒沙门、淋球菌、大肠埃希、克雷白杆菌等临床应用与呋塞米等强利尿剂同用增加肾毒性一日0.52g，分24次,ivgtt,三代头孢菌素（Third-generation)头孢曲松（Ceftriaxone）,抗菌谱G+ ： 对青霉素中度耐药的肺链有效，不如一、二代G- ： 对杆菌（由肠杆菌）抗菌强对铜绿假单胞菌无效厌氧菌：效果中等临床应用对青霉素耐药的肺链脑膜炎（很好透过血脑屏障）半衰期长（7-8h)，每日一次给药（时间依赖）药物：12g Qd （危重，中敏菌左旋氧氟沙星厌氧菌：仅莫西沙星有效军团菌：均有效支原体、衣原体：左旋氧氟沙星，莫西沙星,喹诺酮类,不良反应胃肠道症状过敏肝损害CNS症状肌腱断裂影响软骨发育：18岁使用,糖肽类Glycopeptides,作用机制：阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成。药物Vancomycin （万古霉素、稳可信）：口服不吸收Norvancomycin（去甲万古霉素、万迅）Teicoplanin（替考拉宁、他格适），对肾功能影响小,抗菌谱对G菌活性强用于耐内酰胺类的G球菌感染对多数G-杆菌、厌氧菌、不典型病原体无效,利奈唑胺（Linezolid）,作用机制：噁唑烷酮类，抑制细菌核糖体翻译用于： G+球菌（MRSA），耐万古霉素粪肠球菌（VRE）特点：1.口服生物利用度接近100%2.组织穿透力强于万古霉素3.肾功能不全不需调整剂量4.副作用：可逆性骨髓抑制（贫血、WBC、PLT减少）剂量：600mg，po/ivgtt，bid,磷霉素Fosfomycin,作用机制：抑制细菌细胞壁早期合成抗菌谱： G+球菌，杆菌； G-杆菌：大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯； 脆弱拟杆菌、厌氧G+球菌耐药与-内酰胺类和氨基糖苷类有协同作用体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性,细菌耐药机制,降低细菌胞膜的通透性或改变porin 通道产酶使抗生素灭活-产内酰胺酶、AG灭活酶等改变抗生素的靶位-PBP、DNA旋转酶、 RNA多聚酶使抗生素泵出增加-细胞膜上的改变,ESBLS（Extended-Spectrum-lactamase）,超广谱-内酰胺酶，属质粒介导 对第三代头孢菌素和氨曲南耐药大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌最常见ESBLs菌株的细菌，阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌、铜绿假单胞菌对策：1）停止使用三代头孢菌素、氨曲南2）最有效的抗生素为碳青霉烯类、头霉素、含酶抑制剂的复合剂、氨基糖苷类等。,AmpC内酰胺酶 （头孢菌素酶 ）,由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类-内酰胺酶 水解青霉素类、1、2、 3代头孢菌素类和单环酰胺类的 -内酰胺酶克拉维酸不能抑制Amp C酶，还是强诱导剂。 舒巴坦、他唑巴坦的抑制作用非常有限。碳青霉烯类抗生素(亚胺培南)对AmpC酶高度稳定,对策,碳青霉烯类(泰能)第四代头孢菌素，头孢吡肟(Cefepime） 氟喹诺酮 氨基甙类避免使用第三代头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂,ESBLs与AmpC酶的特点,ESBL AmpC诱导产生诱导产生质粒介导染色体或质粒介导对三、四代头孢耐药 对三代头孢耐药 及单环类耐药 对四代头孢大部分敏感对酶抑制剂部分敏感 对酶抑制剂不敏感对头霉菌素敏感 对头霉菌素耐药对碳青霉烯类敏感 对碳青霉烯类敏感 (亚胺培南) (亚胺培南),MDR PDRXDR,多重耐药（Multidrug resistance,MDR),对3类以上抗生素耐药泛耐药（Pandrug resistance,PDR),对除1-2种抗生素均耐药超耐药（Extensive drug resistance,XDR),对所有抗生素耐药,非发酵G-杆菌（NFGNB）,铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌,近年来出现多重耐药球菌,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林肠球菌（MRSE）耐万古肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）,对耐万古霉素的金葡菌(VRSA)新对策,开发了新药- 达托霉素(在研究中):穿刺C膜释放其内物质 而杀死细菌 利萘唑烷:抑制VRSA生成 奎奴普汀/达福普汀:可杀死99%的细菌,当前面对耐药的对策1 严格掌握适应症2 抗生素的联合应用 3 轮换用药 4 掌握本病区细菌耐药情况,生物被膜,主要成分-藻酸盐使中性粒细胞趋化性、吞噬作用减弱具有较强抗原性-机体产生抗体被膜表面与抗体结合形成免疫复合物-慢性炎症反应,生物被膜（Biofilm）,见于绿脓假单胞菌杆菌、MRSA、MSSA作用1）细菌生长缓慢2）逃逸宿主免疫,临床相关的生物被膜感染,感染症状反复出现常规抗菌药物治疗仅能清除悬浮生长的细菌遗留固着细菌在生物被膜内增殖、传播并持续释放毒素生物被膜感染很难被宿主免疫系统清除产生的免疫应答引起周围组织损伤,抗生物被膜的抗菌药物,喹诺酮类（环丙沙星）大环内酯类磷霉素氨基糖苷类利福霉素类,临床药理学 药动-药代学模型(PK-PD).,浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,抗生素后效应（Postantibiotic Effect, PAE）,指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度（MIC）以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后恢复对数生长所需要的时间。PAE较长的药物：氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等,浓度依赖性抗菌药物：,特点(1) 对致病菌杀菌作用取决于峰浓度。抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强, Cmax/ MIC810,抑菌活性最强;(2) 有较显著的PAE; (3) 血药浓度低于MIC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。(4)评价药效学参数： Cmax/ MIC， AUC/ MIC （药-时曲线下面积，AUC) 属于该类药物的有： 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、棘白霉素、二性霉素B提高其Cmax或AUC/MIC,可获得较高的临床疗效和细菌清除率,时间依赖性抗菌药物,特点：(1) 抗菌作用与同细菌接触时间相关。当血药浓度超过对致病菌的MIC 以后,其抑菌作用与抗菌药物血药浓度超过MIC 的时间密切相关。一般24 h 内,TMIC的时间/给药间隔50 60 %; (2) 低于MIC 的血药浓度一般无显著的抑菌药物。没有PAE; (3)评价参数：TMIC、AUCMIC包括：青霉素类、头孢菌素类及氨曲南、红霉素、林可霉素该尽可能使其血药浓度超过MIC 的时间延长。增加给药次数、提高给药剂量、延长给药时间,与时间有关，抗菌活性持续时间较长,特点:（1）时间依赖性，但有一定的PAE（2）评价参数： AUC/ MIC 、 PAE、t1/2包括：碳青霉烯类、糖肽类、利奈唑胺、阿齐霉素、克拉霉素、四环素,投药间隔时间 取决于药物的半衰期、有无PAE及时间长短，以及其杀菌作用是否有浓度信赖性。 要考虑药物的副作用与血药浓度的关系 时间依赖性抗菌药物（非浓度依赖，无PAE或很短）： 青霉素类和第一、二、三代头孢菌素及氨曲南等， 建议投药时缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC时间。 浓度依赖性抗菌药物（有较好的PAE）： 氨基糖甙类、喹诺酮类， 建议提高血药浓度，适当延长投药间隔时间 。 介于时间、浓度依赖之间的药物（非浓度依赖，有一定的PAE）： 碳青霉烯类、第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、万古霉素，投药方法介于两者之间。,应用抗生素时思考的问题,是否有应用的指征抗生素应用前是否采集了适当的标本，进行检验和培养最可能造成感染的微生物病灶部位？院内获得性？既往细菌培养结果？,选择抗生素前思考的问题,4. 若有几种抗生素选择，何者最佳？能否有效渗透副作用价格5. 是否需联合用药？协同作用防止耐药产生混合感染缺点：毒性、费用,选择抗生素前思考的问题,6. 患者个体因素的考虑妊娠和哺乳妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA）哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳肾脏功能肝脏功能儿童7. 最佳给药途径？ 8. 最佳剂量？用法？,选择抗生素前思考的问题,9. 培养结果回报后最初治疗方案是否需要调整？窄谱及广谱？与临床结合多次培养阴性10. 疗程？长期治疗是否会耐药？,HAP、VAP治疗,与社区获得性肺炎相比, HAP和VAP有较高可能为定植菌和多重耐药病原菌(MDR)感染。肺炎发生的时间是影响感染病原菌和患者预后的重要因素。入院4d内发生的HAP和VPA, 即早发HAP和VAP,多由对抗菌药较敏感的细菌引起患者预后较好;入院5d后发生的HAP和VAP,即晚发, 多由MDR病原菌引起,患者病死率高;早发患者如发病前曾用过抗菌药或发病前90d内曾住院, 则有较大可能为定植菌或MDR病原菌感染，其处理与晚发病例相同。,感染MDR病原菌的危险因素：发病前90d内曾用抗菌药物治疗近期住院5d所在社区或病房中耐药菌发生率高存在发生HCAP的危险因素免疫缺陷患者或接受免疫抑制剂治疗等,HAP和VAP病原学,多数为细菌感染引起, 混合感染亦较常见。常见的致病菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等革兰阴性杆菌, 以及金葡菌等革兰阳性球菌其中多为MRSA厌氧菌较为少见免疫功能正常者真菌或病毒引起的少见。,治疗原则,一旦考虑为疑似HAP/VAP病例应即采集下呼吸道标本进行培养和显微镜检根据患者是否存在MDR病原菌感染的危险因素和当地细菌耐药性监测资料, 开始抗菌药物经验治疗第2、3天，观察培养结果及患者治疗后的反应根据疗效调整治疗方案。在48-72h内病情有所改善的患者：如培养阳性应针对培养结果在可能的情况下改用窄谱抗菌药物, 治疗5-7d后再次评价如培养阴性可考虑停用抗菌药物；在48-72h内病情无改善者：如培养阳性应调整抗菌药物并积极寻找原因如培养阴性, 应通过相关检查寻找原因,初始抗菌药物经验治疗,初始经验治疗的决定因素是患者是否存在MDR病原菌感染的危险因素。无感染危险因素、早发HAP、VAP的病原菌主要为：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金葡菌、抗菌药敏感的革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形菌属、黏质沙雷菌等） 推荐抗菌药物主要为：头抱曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、氨苄西林一舒巴坦、厄他培南等。耐青霉素的肺炎链球菌和肺炎链球菌发生率正在上升，左氧氟沙星、莫西沙星对其的疗效优于环丙沙星, 其他新氟哇诺酮类的疗效尚不肯定。,有感染危险因素、晚发的不同严重程度的HAP、VAP的病原菌主要为MDR病原菌, 包括铜绿假单胞菌、产ESBL的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、MRSA及嗜肺军团菌推荐抗菌药物联合治疗方案,包括：有抗铜绿假单胞菌活性的头抱菌素类（如头抱吡肟、头孢他啶）、或有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类（如亚胺培南, 美罗培南）、或内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林一他唑巴坦）联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类（如环丙沙星, 左氧氟沙星）、或氨基糖苷类（如阿米卡星, 庆大霉素，妥布霉素）。,有MRSA危险因素