非小细胞肺癌1

非小细胞肺癌,讲稿 23,放射治疗,NSCLC,别把自己不当回事,放射治疗,33%能手术. 30-40%局部晚期.40-50%远地播散并发症最少最有效的非外科治疗姑息性放疗适于能够耐受的任何病人需即刻放疗64%. 10个月内30%. 不需6%DT40-50Gy放疗晚期患者少数生存期显著有限延长早期癌放疗疗效与手术近似姑息性放疗症状缓解率70-90%,放疗后无癌率,Bloedorn (1964) 术前50-60Gy 手术标本30-54%无癌 Risscnen（1968）60-70Gy 尸检鳞癌55%腺癌50%无癌 （1986）95例尸检 无癌率 60GY 20/58 （33%） 50-59Gy 1/13 (7.7%) 44Gy 1/24 （4.2%）,T1-2 NOM0单纯放疗疗效,作者 报告 时间 No. 5年生存（%） Smart 1966 40 23 Haffty 1988 43 21 Noordijk 1988 50 16 Zhang 1989 44 32 Sandler 1990 77 12 Talton 1990 77 17 Gauden 1995 347 27 Sibley 2000 156 32 Hayakawa 2000 36 23,姑息放疗症状缓解%率,症状 CR PR 合计咯血 77 14 91胸疼 46 39 85气短 45 43 88发热 63 18 81,症状 CR PR 合计SVCS 50 42 92骨M 56 42 98脑M 65 25 90声嘶 6 6肺不张 23,晚期NSCLC随机研究,生存时间（月） 支持治疗 % 放疗40-50Gy % 差异 % 1 100.0 100.0 0 3 72.6 80.1 7.5 5 49.6 56.2 6.6 7 36.6 44.3 7.7 9 22.7 33.0 10.3 11 16.8 26.0 9.2 12 16.0 22.2 6.2. 13 13.9 18.2 4.3 病例No. 246 308 P值0.05,千万别把自己太当回事,能切除的病例随机研究,Morrison (1963) 45Gy/4w 病灶+引流区 1年 2年 3年 4年方式 No. % No. % No. % No. %手术 13/30 43 8/30 27 7/30 23 7/30 11放疗 18/28 64 4/28 14 3/28 11 2/28 7注：鳞癌4年存活率：放疗6% （ 1/17 ） ，手术30% （6/20 ） （p=0.05）,不能手术NSCLC多因素分析,Karnofsky评分 体重下降 TNM分期 N分期 T分期 症状 病理分型 分化程度 ,分子生物学因子 肿瘤血管生成因子LDH生高 性别 放疗剂量疗效 顺铂化疗疗效 年龄 神经内分泌标记 ,您怎么才能成回事,根治性放射治疗, 肿瘤最大径小于3cm PTV100cc 能手术切除的病例 不能切除病例胸部照射区域2Gy肺炎发生率 10% 心脏 食管V4050 容积 脊髓边缘靶区剂量 5Gy,三维适形放疗,大体靶区 Gross tumor volume GTV 临床和影像学肿瘤范围(原发灶和淋巴结)临床靶区 Clinical target volume CTV GTV加上亚临床病灶计划靶区 Planning target volume PTV CTV加上器官运动的范围以及摆位误差生物学靶区 Biological target volume BTV 不同放射敏感性区域(乏氧 血供 增殖 凋亡 细胞周期调控 癌基因 抑癌基因 浸润 转移 ),勾画靶区,固定体位 薄层CT CT/MRI影像条件 窗宽 窗位 .肺内病灶 10002000HU -500 -700HU纵隔病灶 300 500HU 30 50HUGiraud 2002 勾画GTV 10例 5家医院 诊断医师9位 放疗医师8位 显著差异: 不同医院 不同专业,CT/PET勾画靶区,作者 时间 变更率 . Kiffer 1998 26.7% Munley 1999 34 % Nestle 1999 35 % Erdi 2002 100 % 4/11 2-48 7/11 5-46,GTV,肿瘤的边界 纵隔淋巴结 Dales(1990) 荟萃分析 CT诊断纵隔淋巴结敏感性79特异性78准确性79 Prenzel(2003) 256例 127例有淋巴结转移 12% 直径小于1cm诊断标准: 螺旋CT最小径lcm有意义,CTV,CTV在GTV 外510mmGiraud(2000) 70例NSCLC原发灶外微小浸润范围 腺癌(淋巴管浸润)平均2.69mm 鳞癌(组织间浸润)1.48mm外放5mm 腺癌80% 鳞癌90%亚临床灶95亚临床灶 腺癌外放8mm 鳞癌6mm,淋巴引流区照射,有CT指导放疗计划之前的标准治疗淋巴引流方向 术中淋巴结转移率 疗后复发RTOG临床研究结果证实（1982）照射范围：原发肿瘤 转移淋巴结 淋巴引流区 过多正常肺,心脏等重要器官受照射严重放射性肺炎等并发症限制放射剂量中位剂量为67Gy(6074Gy),RTOG照射总剂量研究结果,73-01：379例随机分4组放疗方式 局部失败率（%） 5年存活差异常规40Gy 48 无分段40Gy 58 无常规50Gy 38 无 常规60Gy 27 无,常规设野照射提升剂量研究,Hazuka （1993） 67.6Gy无瘤生存率和总生存率明显高于低剂量照射组(P=0.018)Cox （1990） 随机分组5个剂量递升 1.2Gy 每日2次 62Gy 64.8Gy 69.6Gy 74.4Gy 79.2Gy 69.6Gy组生存率明显高并发症的降低生存期 传统照射技术提升照射剂量没有明显增加生存率,累及野放疗 Involved field radiotherapy,肿瘤放射治疗专家首选临床T4N0纵隔隐性癌转移小于33预防照射局控率1年50%局控率 84GyHayman ( 2001 ) 100Gy提高靶区照射剂量.减少正常器官损伤近期多数研究未增加引流区复发,T1-3N0-1单纯照射病灶结果,作者 报告时间 例数 引流区复发例数 % .Noordijk 1980 50 0Krol 1996 108 4 4Slotmar 1996 31 1 3Patrick 2000 122 4 3Kumaki 2000 117 7 6Hayakawa 2000 36 1 3Cheung 2000 102 7 7 . Hazuka 1993 101 (预防射照与未照相同）Kupelian 1996 71 (预防射照与未照相同）Morita 1997 149 (预防射照5年存活高16%）,累及野适形放疗,损伤相同靶区照射剂量提高 McGibne 55.5患者可提高剂量 Hayman 照射剂量提到102 Gy靶区照射剂量相同损伤减少 Armstrong V25减少10%肺损伤减少13照射野外复发未增加,累及野适形放疗临床报告,作者 时间 例数 失败 区域 PTV外Hayman 1999 56 - 0 -Rosenzweig 2001 171 106 11 - Belderbos 2003 55 24 5 2 Marks 2003 44 15 7 2 Senan 2002 42 26 6 6,选择性淋巴结照射CTV,淋巴结引流区无肿大淋巴结 不包淋巴结引流区单个淋巴结直径小于lcm 仅包此淋巴结多个直径小于lcm淋巴结或单个(多个)直径大于lcm的淋巴结 包淋巴结引流区,PTV,最佳 PTV/CTV=lICRU第50 62号报告未说明临床经验 文献 个体化根据不同器官位移情况确定PTV模拟机验证心脏 主动脉 膈肌 呼吸运动 摆位误差膈肌的运动影响最大,靶区移动度呼吸运动,作者 时间 轴X Y Z (mm) Ekberg 1998 2.4 2.4 3.9(平均)曹永珍 2000 2-3 2-3.6 3.8-9Manon 2003 0-11 1-39 7-19Forster 2003 1-13 0-6 0-15Shimizu 2000 5.5-10.8 1-14.6 6.8-15.9金属颗粒法平静呼吸状态Ross 1990 胸壁有粘连病灶无可测量移位,呼吸门控放疗技术Gated radiation therapy,门控治疗机（gating machine）门控患者 (gating patients)Onishi (2003) 患者自控照射 Y 2.2mm Z 1.4mm X 1.3mmBrance (2001) 中位呼吸控制23秒 V20减少32.5%Kim (2001) 深吸.呼气末 动度减少11.9mm 每次60Gy局控率 28% 43% 0.01靶区100cc 60Gy 1年70 2年51 100cc剂量与局控率无关,三维适形照射提升剂量研究,Marks （2003） 73.6Gy 80Gy 86.4Gy 80Gy组最佳 Scrimger （2003） 瘤体积13.5-87.lcc DVH参数对比分析常规射野技术和螺旋断层放射治疗技术下正常组织受量和肿瘤受量能使肿瘤剂量提高到160Gy,放射性肺炎发生率,作者 Vx 发生率 Graham V2040 36Hernando V3018 6201 例 18 24Marks V30=5-35 2064 例 35 46,作者 Vx 发生率Tsujino V2020 8.771 例 21-25 18.3 26-30 51 31 85Armstrong V25 30 431 例 31 38,Vx与肺炎发生率,Willner （2003）4849例合并泰素卡铂 60-70Gy30-35f18/49例 23 级放射性肺炎DVH V10 V10-40 V40单侧肺 V40显著相关 肺炎1360 V10 V40 10全肺 同样相关 但无显著差异,靶区剂量与肺炎发生率,Bradley ( 2003) V2025% 靶区剂量 肺炎发生率 % 18月后% 70.9Gy/33f 7 0 77Gy/36f 16 15 83.8Gy/39f 0 25 90.3Gy/42f 13 37,RTOG-9311,常规分割V20 3cm剂量分割 60Gy/8f/2w 48Gy/4f/2w生物有效剂量 = D ( 1+d/a/b )（BED） 105Gy 105.6Gy肺炎发生率 0 017月后肺炎发生率 0 0,影响肺损伤因素,作者 例数 增加 无关 减少Robnett 148 女性KPS肺功能 化疗部位年龄Jeramic 131 化疗Schaakep 331 化疗Johansson 405 部位 吸烟Lee 79 化疗Brooks 80 化疗Hemando 201 消瘦吸烟Quon 608 年龄Byhardt 461 化疗,正常组织耐受量(Vx),MD Anderson RTOG单肺V30 40 V40 30双肺 V20 25 35食管 V15 50心脏 V40 40脊髓 V45 = 0 V50 1,正常肺耐受量(平均剂量),全肺受照射平均剂量（Dmean）全肺受照射名义平均剂量（NTDmean）根据DVHs图计算出全肺受照射平均生物学剂量*Graham (1999)Dmean20Gy24%P=0.016*Kwa (1998)NTDmean 与放射性肺炎成正相关,歇一会儿吧,术前放射治疗,除肺尖癌外无适应症能手术但外科医师认为切除有困难 照射技术照射野包入病灶，同侧肺门和纵隔淋巴受累区，前后对穿，照射T40Gy/20次/4周 肺尖癌照射DT30-50Gy/10-25次/2-5周 放疗后3-4周内手术,术前放疗随机研究结果,作者 治疗方式 例数 存活率 Warram 术前DT40Gy 290 5年14% (1975) 单纯手术 278 16% Shields 术前DT40-50Gy 166 4年 13% (1972) 单纯手术 165 21% Eichorn 术前DT55Gy 99 5年 28% (1975) 单纯手术 97 35%,术前放疗非随机研究结果,作者 例数 治疗方式 存活率 Perelman 254 术前DT20-45Gy 5年45% (1982) 单纯手术 35%Grigr 94 术前DT30-45Gy 5年 47%(1980) 单纯手术 34%,多因素分析结论,Houtte (2000) 9个术前随机研究资料 结果增加非致死性手术并发症未减少局部复发和远地转移放疗副反应降低存活率 结论术前放疗除增加并发症外不能提高存活率，不应常规行术前放疗,不能手术的病例术前放疗研究,Shields （2000）425例放疗30-60Gy152例有手术指征 78例切除5年存活 8% 探查术 74例未切5年存活 6%结论：术前放疗不能延长局部晚期者存活,A期手术 VS 同时放化疗,Taylor （2003） M.D.Anderson52例24周期化疗后手术，3552术后放疗52例3周期化疗同时放疗6069.6Gy/30-58f存活率 5年 无癌 无转移 中位 5年局控率化手术放 33 24 44 31月 58化放同时 30 23 36 27月 61 .术后放疗局控率33.8%81.5% p=0.007 存活相同诱导化疗PR5年存活16% 50% P0.001,术中放疗,电子线 15-25Gy/1f严重食管，脊髓副反应不提高存活率依192 金198 碘125插植 贴敷提高局控率，不提高存活率,术后放射治疗,适应症手术肿瘤有残存单纯探查肿瘤末切除手术医师不能肯定肿瘤是否切净转移淋巴结较多，局部复发可能性大的病例 注意T1-3 N0-1根治性切除术后不应该行预防性放疗,照射技术,同根治性放疗手术残端一定要包入照射野内保护好残存肺脏尽量减少照射体积切缘不净的部位小野加量照射至DT70Gy以上 手术后3-4周内放疗,手术,Graham (1933) 全肺切除存活20年术式：楔形 袖状 肺叶 全肺 隆突重建死亡：（30天内）2.1-12.4% 国内3%残存：Matthews(1973)尸检报告病理类型 例数 局部残存 远地转移 合计鳞癌 131 17% 17% 34%腺癌 30 3% 40% 43%大细胞癌 22 0 14% 14%合计 183 33%,根治术后放疗非随机研究结果,年代 病理 单纯手术 术后50-60Gy54-66 鳞癌 6% 21% 腺癌 14% 50%59-69 鳞癌 0 34% 腺癌 0 12%71-77 鳞癌 33% 33% 腺癌 8% 43% Green N- 22% 27%(1975) N+ 3% 35%注：% 5年生存率,根治术后放疗随机研究结果,作者 Gy/W No. 淋巴结 存活差异 局部复发 Patterson 45/4 202 N 无 - Bangma 45/5 73 N 无 -Houtte 60/6 224 N0 无 13/8Israel 45/4.5 392 N 无 20/12LCSG 50/5 230 N+ 无 18/1MRC 40/3 308 N+ 无 41/29 （N2） Debevec 30/2 74 N+ 无 16/28Mei 60/6 166 N+ 无 29/13Lafitte 45-60/4-6 163 N0 无 17/15 .注：单纯手术/术后放疗局部复发,术后放疗危险比,术后放疗加化疗随机研究结果,Dautzenberg（1995）267例（I-8 II-70 III-189）放疗:60Gy vs 化疗:顺铂方案3周期N0-1局控和远转率无差异5年存活率34 vs 17Keller（2000ECOG3590）488例（II-III）N+或外侵+放疗61.2Gy外侵-放疗50.4Gy化疗顺铂方案34周期 治疗方式 疗中死亡 复发 中位复发 中位生存术后放疗 2.4% 52.1% 30.4月 41.9月放加化疗 2.2% 50.8% 32.2月 38.6月 注 ：统计学差异p=0.56,术后化疗随机研究,作者 病期 例数 治疗方式 5年 存活率LCSG 136 CAP（4 c） 57% 133 不治疗 53JCOG a 90 VP（3c） 35% 91 不治疗 41% WJSG - a 103 UFT（1年） 64 109 VP（3c）UFT（1年） 61 98 不治疗 49ALPI - a 606 MVP（3c） 无差异2002 603 不治疗,术后脑预防放疗随机研究结果,PCI剂量 No PCI PCI 病理作者 Gy/F CNS失败 CNS失败 类型Cox 20/10 5/70 2/60 鳞癌 5/19 0/14 腺癌RTOG 30/10 1/89 8/94 所有类型Umsawadi 30/10 40% 8% 所有类型 38% 0 腺癌,姑息手术后放疗,1年 3年 5年 No. % No. % No. %单一手术 21/45 47 1/7 14 0术后放疗 43/66 79 9/21 43 2/13 15 P值 0.05 0.05,放射治疗副作用及晚期并发症,急性食管炎：20-30Gy10-15次2-3周1级噎痛 、 2级半流、3级全流、4级梗阻并用化疗、大分割照射能提前发生且加重症状：吞咽痛、梗阻感, 持续1-2周或至放疗结束治疗：对症、继续放射、自行消失晚期反应少见：狭窄、溃疡、穿孔,放射性肺损伤,DT20Gy产生永久性损伤DT30-40Gy34周呈现急性渗出性炎症病理: 血管壁增厚，内皮细胞肿胀，纤维栓子 形成，肺泡间隔水肿，胶原纤维肿胀大多数不产生症状反应强烈或有感染出现急性放射性肺炎照射结束后病理改变逐渐吸收、消散形成不同程度进行性血管硬化，肺实质纤维变6个月左右肺纤维化形成，一年最严重,相关因素、症状、体征、诊断、治疗,急性 90天治疗结束后4-6周发病，持续6-8周，个别病例疗中个体差异、慢性肺病、化疗药物、吸烟症状: 同一般肺炎:咳嗽 咳痰 发烧 胸痛 气短体征: 罗音、紫绀、心速诊断： X线片肺炎与照射野一致，野外5-10%治疗： 足量肾上腺皮质激素抗菌素使用数周提示： 激素不能预防放射性肺炎发生,放射性脊髓臂丛N心脏损伤,放射性脊髓损伤：潜伏期1-7年 截瘫 长度10cm脊髓受量低于DT45Gy/4周 放射性臂丛神经损伤： DT60Gy以上时3.2% 上肢感觉和运动障碍及肌痿缩 心包心肌损伤：DT45Gy约6.6%发生心包炎 疗后6月至8年间发病，心肌损伤少见治疗：肾上腺皮质激素注意：化疗药物加重心脏损伤,姑息性放射治疗,不考虑远期效应减轻近期症状局部晚期肿瘤或远地转移灶己出现或极可能出现临床症状病例广泛骨转移可行半身照射,胸部姑息放疗随机研究结果,作者 例数 方式 (DT ) 存活时间Nestle 152 60Gy/30f/6w（2000） 32Gy/16f/10d 无差异Dixon 184 20Gy/5f/1w（2000） 10Gy/1f/1d 无差异Ron 99 外照射 长 （2000） 腔内照射 短Sundstrom 421 17Gy/2f/1w 中位存活 8.2 （2003） 42Gy/15f/3w （月） 7.0 50Gy/25f/3w 6.8,大分割姑息放疗研究结果,Cross (2003) 23例照射方式 17Gy/2f/1w 120天后症状改善率: 气短 咳嗽 食欲下降恶心 胸痛 30 60 67 75 声嘶 咯血 吞咽困难 25 100 100可评估病例 118（6）局部进展,胸部姑息放疗时间随机研究,英国 爱尔兰 南非 19921999 23家医院照射组 17Gy/2f/1w或10Gy/1f支持组 镇咳 镇静 42 中位125天 需照射 例数 中位存活 1年存活照射组 115 253天 31支持组 115 240天 29,脑部放疗方式随机研究结果 1,RTOG（1980）第1研究 993例 30Gy/2w、30Gy/3w、40Gy/3w、 40Gy/4w 开始缓解时间、缓解率、转移灶消退率、治疗死亡率、 脑病灶致死率、中位存活期均无差异 第2研究 1001例 20Gy/1w、30Gy/2w、40Gy/3w 40Gy/3w开始缓解时间较前2组晚，其余相同RTOG（1981）研究 50Gy/5w、 10Gy/1f 、12Gy/2f 与30Gy/2w比较 高量无益、大分割差、中位存活5.6月、无统计学差异建议：全脑DT30Gy/10f