肺癌标准程颖

Ying ChengJiLin Provincial Cancer Hospital,CURRENT STANDARD PRACTICE AFTER ASCO 2010: SCLC,局限期SCLC治疗现状及ASCO年会研究热点,局限期SCLC初始治疗（2010.NCCN指南）,在适合的患者同步放化疗要优于序贯治疗（1类）EP方案联合同步胸部放疗为目前局限期SCLC患者的推荐治疗（1类） 足叶乙甙+ 顺铂/卡铂 化疗第1或第2周期开始胸部放疗（1类）治疗后达到完全或部分缓解的患者，建议给予PCI治疗（1类）,LD-SCLC同期化放疗中优先选择EP方案,20世纪80年代以前，CAV方案是具有代表性的高效联合化疗方案。80年代后EP方案用于SCLC的治疗，联合胸部放疗治疗LD-SCLC的RR率：75-90%，CR率：50-60%，MST:12-15个月。2002年随机期临床试验直接对比了EP和CEV方案治疗初治SCLC的疗效，其中LD期SCLC：n=214,Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,Overall survival of LD-SCLC patients (N = 214) according to treatment arm (P = .0001),局限期SCLC 同步化放疗EP方案明显优于CEV方案,LS-SCLC（n=214），3周期化疗后接受同步化放疗，CR者行PCI.(EP组n=105，CEV组n=109）,QLQ-C30问卷两种方案副作用程度相似,Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,ASCO 2010 ：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的回顾性研究,IP1-6 cycleS,IP 2 cycleS +CCRT,Abstr 7053,RESULT,Abstr 7053,SAFETY,EP联合放疗与IP联合放疗比较,胸部放疗每日1次 胸部放疗每日2次,2.Turrisi.N Engl J Med 1999;340(4):265-71.,1.Sundstrom, S. et al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002,Conclusion,这项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC与EP联合放疗比较有更高的MST和2年生存率。毒性可耐受。虽然是回顾性的研究，病例数少，尚需要头对头的前瞻性的随机临床试验来验证。但为我们未来的研究方向带来启示。,Abstr 7053,After ASCO 2010Limited-stage SCLC,局限期SCLC治疗进步放疗技术的改进。局限期SCLC的研究重点围绕新药（如伊利替康）。新药联合放疗的研究。,广泛期SCLC一线治疗现状及ASCO年会研究热点,广泛期SCLC初始治疗（2010.NCCN指南）,4-6周期EP、EC、IP、IC或CAV(2B)。转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分缓解的患者，可考虑行序贯胸部放疗。经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或精神心理功能受损的患者不推荐 ）（1类）,ASCO-2010：广泛期SCLC一线治疗临床试验,1.氨柔比星vs氨柔比星+顺铂vsEP（ 期）2.氨柔比星+拓扑替康（ 期）3.Sabarubicin+DDP （ 期）,新型化疗药物,化疗药物+靶向药物,1.Cediranib+EP （期）2.Sunitinib+EP（ B期）,广泛期SCLC胸部放疗研究背景,广泛期小细胞肺癌胸部复发率超过50%。单中心的试验显示：化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的病人给予胸部放疗可以延长生存期 。今年ASCO年会公布了加拿大的一项期临床试验研究一线化疗后缓解的病人巩固胸部放疗的疗效和安全性。,广泛期小细胞肺癌巩固胸部放疗期临床试验,ED-SCLC；1周期化疗；影像学客观缓解Target N=33,化疗后4-6周(N=32),PCI(25 Gy/10 次),胸部放疗（40 Gy/ 15 次）,随访：安全性、局部控制、DFS、OS,胸部放疗：三维适形技术靶区：化疗后胸部残余病灶plus margin,2010 ASCO Abstr 7044,既往治疗情况,2010 ASCO Abstr 7044,结果,33例病人中32例可评价。3例病人出现放疗延迟。18例患者放疗中发生2级的食管炎，没有治疗相关性死亡。中位的TTP为8.1个月，中位生存尚未随访到。,结论:广泛期小细胞肺癌化疗后缓解的病人给予巩固胸部放疗安全性良好，与历史数据对照可降低胸部复发率（34.3%）。,新型化疗药物（ED-SCLC),氨柔比星： 氨柔比星联合拓扑替康一线治疗广泛期小细胞肺癌多中心期临床试验（日本）。 氨柔比星单药或联合顺铂与EP对比一线治疗广泛期SCLC的随机期临床试验(EORTC 08062)（欧洲多中心） 。SABA: SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）和一线治疗广泛期小细胞肺癌的初步疗效(/期） 。,氨柔比星联合拓扑替康一、二线治疗广泛期小细胞肺癌多中心期临床试验Study Design,Demographics：M/F:52/7ECOG-PS 0/1/2:14/41/4Smoker/non-smoker:54/5,Chemonave SCLCn=31,Topotecan:0.75mg/m2,d1-5Amrubicin:35mg/m2,d3-5,every 3 weeks,RelapsedSCLC n=28,Primary endpoints:ORR,Meidian CT courses:4 in Chemonave pts3 in relapsed pts,2010 ASCO Abstr 7054,Result,Median follow up time：43.2m,主要是血液学毒性：中性粒细胞下降：80%，3-4级中性粒细胞下降：41%。血小板下降：25%,贫血：7%。1例病人发生致死性腹泻和肺炎。虽然拓扑替康联合氨柔吡星是有效的，但其毒性也较单药增加,氨柔比星单药或联合顺铂与EP对比一线治疗广泛期SCLC的随机期临床试验(EORTC 08062),主要终点： ORR,2010ASCO Abstr.7052,R,初治 ED SCLC,氨柔比星 45 mg/m2 d1-3N=28,顺铂 60 mg/m2 d1 氨柔比星 40 mg/m2 d1-3N=30,足叶乙甙 100 mg/ m2 d1,d2-3 iv/po ,顺铂 75 mg/m2 d1N=30,A（n=28） A+C（n=30） E+C（n=30）,ORR,(95% CI) 61% 77% 63%中性粒细胞下降 73 73% 69血小板下降 17% 15% 9.4%贫血 10% 15% 3.1%发热性中性粒细胞减少 17% 15% 14%治疗相关死亡（例） 1 3 3,结 果,2010ASCO Abstr.7052,结论：A+C组ORR率最高，应进一步评价。,SABA联合顺铂的最大耐受剂量（MTD）期临床试验及其一线治疗ED-SCLC期临床试验,主要终点： CR/PR次要终点： OS、DTR、 TTP和安全性,SABA:第3代的蒽环类抗生素抗肿瘤药物,Phase I(n=17） SABA剂量递增40、60、80mg/m2 以10mg/m2 剂量增加确定MTD，DDP 固定剂量80mg/m2,Phase II（n=25） SABA 80mg/m2,DDP 80mg/m2 iv, every 21dX6,2010ASCO Abstr.7048,结 果,胃肠道反应(84%),血液系统毒性(76%),7例中断治疗。13例4级毒性（血液系统）,2例心血管SAE:2级心衰（低剂量组40mgm2)和期临床试验各1例。结论；疗效和标准治疗相当，毒性增加,Phase MTD for phase II : 80 mg/m2 Phase II results：,2010ASCO Abstr.7048,化疗药物+靶向药物（ED-SCLC),Cediranib +EPCediranib联合EP一线治疗SCLC或肺神经内分泌癌的I期开放性研究化疗+Sunitinib化疗联合Sunitinib一线治疗ES-SCLC ：CALGB 30504 IB期安全性结果,Cediranib联合EP一线治疗SCLC或肺神经内分泌癌的I期开放性研究,Cediranib(20 mg or 30mg/day) ,E # 100 mg/m2，d1-3 P 80 mg/m2，d1 every 21d,#limited to a maximum of 6 cycles Recruitment to the 30 mg cohort was stopped at 4 pts when 20 mg was recommended .SCLC/NEC histology 82%/18%; WHO PS 0/1/2 14%/77%/9%,extensive stage/metastatic lung cancer (n=22),Primary Endpointssafety and tolerability,2010ASCO Abstr.7048,结果,4例病人接受Cediranib，30mg/d，当推荐剂量为20mg/d时停用。 50% AE: -恶心、呕吐、中性粒细胞下降、腹泻高血压（1、2级）发生率：39%乏力（有1例为3级）：39%。5例因AE中断 -贫血、十二指肠溃疡出血、咯血、肌酐升高（均为3级）。,Cediranib平均日用量：18.5mg/d，所有病人均接受了预设剂量的EP。初步疗效评价：10/14 (71%)PR,中位PFS：8个月，仍在研的5/8 PR,结论： Cediranib 20 mg + EP耐受性良好，与Cediranib的其他研究相似，并有初步的活性，需进一步验证。,化疗联合Sunitinib一线治疗ES-SCLC ：CALGB 30504 IB期安全性结果,Sunitinib25 mg/day 37.5 mg/day 50 mg/day d1-14 3 weekly,E # 100 mg/m2，d1-3 P 80 mg/m2，d1 3 weekly,extensive stage SCLCPS 0-1,Determine safety doseOf Suitinib with EP,2010ASCO Abstr.7056,结论：多数病人在第2周期化疗前因中性粒细胞下降而延迟，当第2组的6个病人中有2例死于中性粒细胞下降合并症，Sunitinib被中止。该方案被修订为Sunitinib维持治疗的期临床试验。,After ASCO 20101nd-Line ED-SCLC,ED-SCLC胸部放疗或许可以改变预后.在非亚裔人群，氨柔比星联合顺铂也获得了较高的缓解率。新型化疗药物SABA一线治疗ED-SCLC疗效与标准治疗方案相当，毒性增加。化疗+多靶点靶向药物联合治疗可能是未来研究的方向之一以上研究均需进一步期临床试验验证。,SCLC二线治疗（2010.NCCN指南）,复发时间 23 个月 ，PS评分0-2：异环磷酰胺，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立替康，拓扑替康。复发时间 23个月到6个月:拓扑替康(1类)，伊立替康，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，口服依托泊苷,长春瑞滨。 复发时间 6个月：原方案。,ASCO-2010 SCLC二线治疗临床试验,1. Picoplatin+BSC vs BSC(期）2.氨柔比星+卡铂（ 期）,新型化疗药物,靶向药物,ABT-263(a期）,Picoplatin,Picoplatin是新一代铂类化疗物，在设计上能够克服铂类耐药。临床前的数据显示Picoplatin能克服经铂类为基础化疗药物处理的小细胞肺癌株的耐药。两个独立的期临床试验证实了Picoplatin二线治疗经一线铂类为基础治疗复发的SCLC有生存获益。,SPEAR TRAIL,Picoplation联合最佳支持治疗（BSC)与BSC比较治疗一线铂类化疗6个月内进展的复发或进展SCLC随机期临床试验 T. Ciuleanu, M. Samarzjia, Y. Demidchik, V. Beliakouski, M. Rancic, D. L. Bentsion, S. V. Orlov, B. A. Schaeffler, R. L. De Jager, H. B. Breitz; Institutul Oncologic I. Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; Clinic for Pulmonary Diseases, Zagreb, Croatia; Minsk City Clinical Oncology Dispensary, Minsk, Belarus; Gomel Regional Oncological Dispensary, Gomel, Belarus; Clinical Center Nis, Nis, Serbia and Montenegro; Sverdlovsk Regional Oncology Center, Ekaterinburg, Russia; St. Petersburg Pavlov State Medical University, Saint Petersburg, Russia;,2010 ASCO abstr 7002,Picoplation联合最佳支持治疗（BSC)与BSC比较治疗一线铂类化疗6个月内进展的复发或进展SCLC随机期临床试验试验设计（SPEAR TRIAL),主要终点：OS次要终点：ORR、DCR、TTP和PFS共401例病人按照2:1比例随机，吡铂150 mg/m2静注，每3周重复 研究在15个国家开展,一线治疗180d复发/进展SCLC,随机2：1,Picoplatin IV+BSC,BSC,主要终点总生存,2010 ASCO abstr 7002,安全性评价,最常见血液学毒性 （近一半病人出现白细胞、血小板下降） 合并症发生率较低 仅2例发生粒细胞减少性发热 3/4级血小板下降没有发生严重的出血。恶心、呕吐轻微神经毒性、肾毒性发生率低。 5%的3/4级周围神经病变 未发生过敏反应Picoplatin耐受性良好，副反应易控制。,两组后续化疗比较,该项研究后续化疗不均衡 Picoplatin+BSC BSC 27.6% 40.6% p=0.012(Fishers Exact Test)支持BSC组 最常用的后续化疗方案包括CAV,拓扑替康，紫杉醇，顺铂/卡铂（单用或联合） 除含铂方案在BSC组应用较多外，其他方案应用两组相似。,缓解率,302例病人有可测量病灶并至少1次经CT扫描随访,TTP,PFS,OS,Picoplatin+BSC：20.57w，BSC:19.71w，Hazard Ratio=0.817(CI0.65,1.03)，P-value:0.0805,中位生存期（无后续化疗病人，N=273）,回顾性分析显示中位生存期无后续化疗病人Picoplatin+BSC组（18.29w）较BSC组（14.43w）有生存获益（p=0.0345）,复发/耐药在45天内病人的中位生存期,回顾性分析显示对于在45天内复发/耐药SCLC Picoplatin+BSC组（21.29w）与BSC组（18.43w）比较有显著的生存改善。,总 结,次要终点疾病控制、TTP和PFS显示有统计学意义，支持Picoplatin组。主要终点OS未达到 后续BSC组应用化疗较多，可能和后续治疗不均衡有关。 Picoplatin组在下列情况下显示生存获益 无后续化疗，N=273；p=0.0345；HR=0.73 一线治疗后在45天内出现复发/耐药，N=294；p=0.0173，HR=0.713Picoplatin在二线治疗显示对特定人群有生存获益。,SPEAR TRAIL的思考,从该项研究将来应改变的： 临床前的数据应更充分。 临床前试验设计应更具有前瞻性 分层亚组分析 开展每一项临床试验中根据肿瘤标本研究各试验间的相关性。 分子生物学探索性预测和预测因素分析,主要纳入标准： 75岁复发耐药SCLC ECOG PS 评分2研究方案： 氨柔吡星：30mg/m2，d1-3； 卡铂：AUC 4，d1; 3周重复主要终点：缓解率。,2010 ASCO abstr 7057,氨柔比星联合卡铂治疗复发耐药小细胞肺癌期临床试验,缓解率及血液学毒性,2010 ASCO Abstr 7057,总生存及敏感和耐药组病人的生存期比较,OS,敏感和耐药组病人的生存期比较,结 论,总缓解率为36.5%，其中敏感组缓解率为58.4%，耐药组为15.4%，两组差异显著（p=0.03）。MST为7个月，敏感组（10个月）显著高于耐药组（5个月，p=0.004）。最常见的3/4级毒性为骨髓抑制，其中中性粒细胞下降为88%，血小板下降44%，贫血为56%。氨柔比星联合卡铂治疗复发耐药SCLC是有效的,但毒性增加。,Bcl-2小分子抑制剂,目前有3种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263. ABT-263是一种新型的Bcl-2模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。期临床试验ABT-263耐受良好，对复治的小细胞癌和其他神经内分泌癌具有活性。,ABT-263治疗ED-SCLCa期临床试验,开放、多中心IIa期临床试验评价ABT-263治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和初步疗效,ED-SCLCECOG PS评分 1,ABT263,325毫克/日,终点肿瘤缓解率PFSTTPOSECOG PS,共纳入39名病人，其中21例因肿瘤进展终止，4例脱落，在研的病人14例（其中4例为稳定疾病）。最主要的AE是腹泻（43%），背痛（43%）和血小板下降（29%）。结论：ABT263治疗SCLC耐受性良好，终点指标仍有待评价。,N=39,After ASCO 20102nd-Line Chemoth