抗菌药物评价及合理使用

抗感染药物的评价及合理使用呼吸内科 吴淑华,发现和正式批准抗生素的历史,引入年份 药物类别,1935 磺胺类 1941 青霉素类 1945 头孢菌素类 1944 氨基糖苷类 1949 氯霉素类 1950 四环素类 1952 大环内酯类/克林霉素类/链阳霉素 1956 糖肽类 1957 利福霉素类 1959 硝基咪唑类 1962 喹诺酮类 1968 甲氧苄氨嘧啶 2000 氧头孢烯类 2003 脂肽类,200X年10月12日,200X年10月28日,200X年10月31日,什么叫抗微生物药物？,抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的特效药物。包括抗生素(antibiotics)和抗菌药(antibacterial drug)它们对各种致病性细菌或真菌都有抗御作用，有的是通过对病菌与真菌起直接杀灭作用；有是是抑阻病菌与真菌的生长与繁殖但截至目前为止，人们使用的绝大多数抗微生物药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的还很少,常用的抗微生物药物种类,1.抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物 2.人工合成（抗菌药）磺胺类：复方新诺明(磺胺甲口恶唑+甲氧苄嘧啶)、磺胺嘧啶喹诺酮类：第一代 ，第二代 ， 第三代 ,第四代硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因,按作用机制分类,干扰细菌的细胞壁合成： -内酰胺类，万古霉素损伤细菌的细胞膜：多肽类阻碍细菌的蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类影响细菌脱氧核糖核酸的合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,时间依赖型抗生素：PK/PD-药代动力学/药效动力学-内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间。,即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。,TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。,时间依赖型抗生素,-内酰胺类大环内酯类克林霉素万古霉素,浓度依赖型抗生素：-氨基糖苷类、喹诺酮类,决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC24/MIC),目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。,实验和临床资料显示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株。,浓度依赖型抗生素/抗菌药,氨基糖苷类喹诺酮类甲硝唑,按抗菌作用分类,、繁殖期杀菌剂（-内酰胺类）,、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）,、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）,、慢效杀菌剂（磺胺类）,-内酰胺类抗生素,青霉素类,青霉素由发酵液提取。目前有口服的青霉素V钾片,青霉素 由发酵液提取，应用其不同的盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因和苄星青霉素。,青霉素的耐药率,目前青霉素的耐药率已达10%，加上中敏20%，故青霉素的敏感性只有70%左右，仍然可作为院外感染的第一线用药,PRSP：耐青霉素的肺炎双球菌,也称新青霉素，由半合成制取,具有抵抗金葡菌-内酰胺酶的能力。 1、甲氧苯青霉素（新青 Methicillin） 2、苯唑青霉素（新青 Oxacillin ） 3、乙氧萘青霉素（新青 Nafcillin） 4、氟氯青霉素（Flucloxacillin）,耐酶青霉素,1、氨苄西林（Ampiciliin）：耐药严重 2、羟氨苄青霉素（ Amoxicillin）,广谱青霉素,半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金葡菌产生的-内酰胺酶分解,1、羧苄青霉素（Carbenicillin） 2、呋苄青霉素（Furbucillin） 3、磺苄青霉素（Sulbenicillin） 4、哌拉西林（Piperacillin） 5、替卡西林（Ticarcillin）,抗假单胞菌活性青霉素,由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。,哌拉西林/他唑巴坦作为ICU策略性用药的原因,具有广谱、均衡的抗菌活性确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用同步的药代动力学特点良好而协调的组织分布肯定的临床疗效和较小的菌群干扰,头孢类抗生素(Cephalosporins),一代头孢菌素,头孢噻吩 cefalotin头孢噻啶 cefaloridine头孢硫咪 cefathiamidine 头孢氨苄 cefalexin头孢唑啉 cefazolin头孢拉啶 cefradine,代头孢菌素的特点,1、对革兰氏阳性球菌作用强；,2、对-内酰胺酶稳定性差；,3、有肾毒性，与氨基糖苷类合用时要注意；,4、与青霉素有交叉过敏，使用时需作皮试；,二代头孢菌素（IV）,头孢孟多 cefamandole头孢美他醇 cefmetazole头孢呋辛 cefuroxime头孢替安 cefotiam,二代头孢菌素（PO）,头孢丙烯 Cefprozil 施复捷,头孢克洛 Cefaclor 希克劳,代头孢菌素的特点,1、对-内酰胺酶抵抗力加强；,2、对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强活性；,3、头孢美他醇对产ESBLs的肠杆菌有作用；,超广谱-内酰胺酶,肺炎克雷白杆菌阴沟肠杆菌大肠杆菌,三代头孢菌素(IV),头孢噻肟 cefotaxime Claforan头孢三嗪 ceftriaxone Rocephin头孢他啶 ceftazidime Fortum头孢哌酮 cefoperazone Cefobid头孢咪诺 cefminox Meicelin头孢唑肟 ceftizoxime Ceftizox头孢甲肟 cefmenoxime Bestcall,代头孢菌素（PO）,头孢地尼 Cefdinir Cefzon,头孢布坦 Ceftibuten Ceftem,头孢泊肟酯 Cefpodoxime proxetill Banan,头孢他美酯 Cefetamet pivoxil Globocef,头孢妥仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact,代头孢菌素的特点,抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌的活性增强,耐-内酰胺酶性能强,头孢三嗪半衰期长，每日仅用一次，使用方便,头孢他啶对重症感染效果好，而且耐药出现慢,头孢哌酮/舒巴坦大部分由肝胆排泄，主要用于肝胆系统的感染,代头孢菌素,头孢吡肟 Cefepime Maxipime 马斯平,头孢匹罗 Cefpirom cefrom,头孢唑兰 Cefozopran Firstcin,头孢噻利 Cefoselis Wincef,代头孢菌素的特点,对青霉素结合蛋白有高亲和力,可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度,对染色体介导的和部分质粒介导的-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性球菌的活力明显强于代头孢菌素,中国：ESBL发生率,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.,year,ESBLs基因型分布的地区性差异,国家 流行基因型,日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韩国 SHV-2a，-12，TEM-52法国 TEM-3，-3-like, -24-like，SHV-3，-4英国 TEM-10，-12瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美国 TEM-10，-12，-26南非 TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28,棒酸（Clavularic Acid) 舒巴坦（Sulbactam 青霉烷砜 他唑巴坦（Tazobactam),目前上市的复合制剂有,1、Augmentin Amoxicillin+CA 1.2g/支 2、Timentin Ticarcillin+CA 3.2g/支 3、Unasyn Amipicillin+SBT 0.75g /支 4、Sulperazon Cefoperazon+SBT 1.0g/支 5、 Tazocin Piperacillin+Tazobactam4.5g /支,-内酰胺酶抑制剂,35,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC),%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,修饰侧链,合剂化,弱碱性,美罗培南,甲基,NH3,强碱性,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3,CH3,1,( ),pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2,增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌降低了中枢和肾脏的毒性,对DHP-1稳定，单方制剂,碳青霉烯类抗生素结构变迁,第一代,第二代,亚胺配南和美罗配南的抗菌活性比较,G+ G- 铜绿假单胞菌 不动杆菌 厌氧菌,亚胺配南 + + + + +美罗配南 + + + + +,药物名称 商品名 开发单位 上市年份 化学类别,比阿培南（biapenem） omegacin wyeth-laderly 日本2002 碳青霉烯,厄他培南（ertapenem） invanz Merck and Co. 美国2002 碳青霉烯,多利培南（doripenem） Finibax 盐野义制药 日本2005 碳青霉烯,碳青霉烯类新药开发时间,在日本2008最新院内肺炎指南中的地位,帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP）【1次0.5g1g1日24次】（极量为1日2g）,轻症感染因PAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似,美罗培南（MEPM）亚胺培南 （IPM）,中度感染和重度感染,多利培南（DRPM）比阿培南 （BIPM）,中度感染的二线药物,由于多利培南、比阿培南被批准的给药剂量小,日本呼吸系统学会“关于呼吸系统感染性疾病的指南”成人医院获得性肺炎诊疗指南,氨曲南（Aztreonam）对G-菌作用强，对 BLA稳定 。,抗菌谱较窄,目前仅用于治疗铜绿假单胞菌感染等治疗,单环类-内酰胺类,头酶素类头孢美唑、头孢西丁，其抗菌谱和抗菌活性与第2代头孢菌素相仿，并对脆弱拟杆菌等厌氧菌亦具良好抗菌作用，对多数B内酰酶包括ELBLS,大环内酯类抗生素,(Macrolides),大环内酯类抗生素,14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素,15 元环：阿齐霉素,16 元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素,大环内酯类抗生素特点,作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂,抗菌谱包括：葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、布氏杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体,亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌,- ermB 更常见于 (50%) 中国,台湾，斯里兰卡，韩国- mefA 更常见于 香港，,新加坡，泰国，马来西亚- 大多数国家 MIC90 12 mg/L.,Song et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.,耐药率（%）,非典型病原体培养分离困难,需要一些不易配置的特殊实验室设施,因此对其感染率的研究很难开展。而且,即使有些研究得以进行,但由于非典型病原体的诊断并无很好的实验室检测标准,因此无法对来自不同实验室的数据进行比较。这也使得临床对CAP初始治疗是否应覆盖非典型病原体持不同意见,非典型病原体是否需要覆盖(cont.),欧洲指南指出,初始治疗还是以-内酰胺类抗菌药为主,治疗不佳时才考虑覆盖非典型病原体。ATS提出初始CAP治疗必须覆盖非典型病原体,原因是非典型病原体感染在北美的发病率较高(30%)。随机临床试验表明,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类,比单用-内酰胺类药物治疗30天的住院病死率低,非典型病原体是否需要覆盖(cont.),美国最新临床研究,一项最新发表的多中心、大规模、全球回顾性临床研究显示,非典型病原体在全球各地的检出率均较高；CAP初始经验治疗覆盖非典型病原体可改善患者预后；缩短达临床稳定的时间和住院时间并降低死亡率,Arnold FW, et al AM J Respir Crit Care Med 2007; 175:1086-1093,CAP治疗是否要覆盖非典型病原菌？,项目 全球 北美 欧洲 拉丁美洲 亚/非洲CAP病人43373302501331 203非典型22%22%2821 20%MP12%11%15%13% 12%Cp 7% 8% 7% 6% 5%LP 5% 4% 9% 3% 6%CAPO dataCAP pats28781408 782 655 33 treated for atypical 77% 91% 74% 53% 10%,Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093,结果,对北美()、欧洲()、拉丁美洲()、亚洲和非洲()4个区域的4337例CAP患者进行的研究显示,非典型病原体感染率分别为22%、28%、21%和20%,4个区域的感染率相似,尤其是欧洲地区,并非如既往研究中显示的感染率较低初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定的平均时间为3.2天,而未接受覆盖者为3.7天(P0.01)。多变量分析表明,初始治疗覆盖非典型病原体患者达临床稳定速度更快,而ICU和精神状况不稳定患者最慢。可见初始治疗覆盖非典型病原体可使患者更快达到临床稳定,结果（cont.）,在住院时间(LOS)30天的患者中,初始接受和未接受覆盖非典型病原体治疗者的平均LOS分别为8.8天和9.6天(P0.02),说明CAP初始治疗覆盖非典型病原体可明显减少平均住院天数初始接受覆盖非典型病原体治疗患者的总病死率为7%,明显小于未接受覆盖者的11.1%(P0.01)，其CAP相关性死亡率(3.8对比6.4%,P=0.05)也明显小于未覆盖者。CAP初始治疗覆盖非典型病原体,可明显降低总死亡率和CAP相关性死亡率,大环内酯类药物不良反应,1、肝毒性：胆汁淤积、肝酶升高；,2、耳鸣和听觉障碍；,3、过敏：药物热、药疹和荨麻疹；,4、局部刺激，可引起静脉炎；,5、本类药物可抑制茶碱的正常代谢，两者联用可引起茶碱血浓度的升高；,氨基糖苷类抗生素,(Aminoglycosides),由链霉菌属的培养液中获得者：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素,由小单孢菌属的滤液中获得：庆大霉素、西索米星,半合成氨基糖苷类：如阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物、柰替米星为西索米星的半合成衍生物、爱大霉素为庆大霉素C1a半合成衍生物,氨基糖苷类抗生素在其分子结构中都有一个氨基环醇和一个或多个氨基糖，由配糖链相连。属于这一类的抗菌素有：,概述,氨基糖苷类口服后不吸收或很少吸收肌注后迅速吸收，0.51小时达到高峰，静脉给药后立即达到高峰氨基糖苷类与血清蛋白结合很少，大多低于10注射给药后，氨基糖苷类在大多数组织中的浓度低于血浓度，肺组织的浓度一般不到同时期血浓度的一半,氨基糖苷类抗生素特点（一）,约90以上的药物以原形由肾小球滤过排除，多次给药后可在肾皮质内蓄积血浆半衰期为23小时在体内分布容积为15升水溶性好、性质稳定细菌对不同品种之间有部分或完全交叉耐药,氨基糖甙类抗生素特点（二）,抗生素后效应系指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,抗生素后效应(PAE),可能是药物与细菌核糖体不可逆结合后，持续抑制蛋白质的合成或使蛋白合成发生差错，而恢复核糖体功能及恢复蛋白质的合成的时间较长，故PAE较长，且呈现明显的浓度依赖性,氨基糖苷类抗生素有明显的PAE,设计给药方案:如氨基糖苷类每日一次给药疗效最好，副反应最少。给药间隔应稍长于药物浓度超过MIC的时间再加上PAE的时间，从而既保证血药的有效浓度，又能充分发挥抗生素的抗菌效能联合用药的评价：两药联合PAE值比两药单用之和延长1小时以上为协同，相近为相加，与单用PAE较大值相近者为无关，与单用较大值还小的为拮抗,PAE的临床意义,接触后效应(post-exposure effect,PEE),一）抗生素后促白细胞活性效应（PALE） 系指细菌细胞与抗生素接触后，后者可诱导菌体表面发生变形，更易于被吞噬细胞识别，被吞噬或在细胞内杀灭，或两者兼有。二）适应性耐药（adaptive resistance） 细菌与抗生素接触后可出现短暂的对第二次接触药物的杀菌作用减弱的效应。,适应性耐药的确切机制不甚清楚，可能与使药物进入细菌体的主动转运系统的关闭有关。当革兰氏阴性杆菌暴露于氨基糖苷类时，首先是氨基糖苷类的阳离子和细菌胞膜上脂多糖上的阴离子发生浓度依赖的被动结合，然后通过至少两个能量依赖过程（EDP、EDP），将被结合的药物转运到细菌细胞内。使细菌细胞内的药物浓度是胞外的100倍以上。适应性耐药可能是第二个能量依赖的主动转运系统关闭，使药物不能转运到细菌的细胞内。,适应性耐药主要见于革兰氏阴性杆菌,细胞壁 LPS,主动转运,氨基糖苷类药物,ATP依赖,EDPEDP,胞内浓度比胞外高100倍,体外和临床试验均显示：给药后两小时发生显著的适应性耐药，6-16小时耐药最显著，24小时细菌的敏感性部分恢复，40小时左右完全恢复,耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系，一般为14-18个半衰期,氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案，以8-12小时的间隙给药，正好处在药物的耐受期,链霉素 Streptomycin 0.75g/d 卡那霉素 Kanamycin 庆大霉素 Gentamycin 16000u/d,氨基糖苷类抗生素,丁胺卡那 Amikacin 400mg/d 妥布霉素 Tobramycin 160mg/d 立克菌星 Netimicin 300mg/d 爱大霉素 Etimicin 200-300mg/d,氨基糖苷类抗生素,爱大霉素是80年代初运用遗传学途径从庆大霉素生产菌种中筛选得到小诺霉素阻断型突变株、随后又选出庆大霉素C1a单组分的突变株，接着以庆大霉素C1a为母核进行半合成研制成功新型抗生素爱大霉素,前庭毒性,耳蜗毒性,肾毒性,喹诺酮类抗菌药,（Quinolones）,左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大,Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07),人民币(百万),左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位,喹诺酮基本结构,氟喹诺酮构效关系,喹诺酮结构与毒性关系,结合镁离子，可能有软骨毒性,影响CytP450,结合GABA受体,影响CytP450,结晶尿,Cl,F,OCH3,影响CytP450,喹诺酮问世40年发展历程,开发年代,80年代,环丙沙星(西普乐) 第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物,左氧氟沙星吉米沙星加替沙星,受限于抗菌谱及药代动力学特性,喹诺酮,萘啶酸第1代喹诺酮药物,1962年,含氟喹诺酮类药物特点亲脂性高组织穿透力强肺组织中的浓度高,治疗尿路和肠道感染,治疗呼吸系统感染,90年代,氟喹诺酮,新氟喹诺酮(莫西沙星),莫西沙星(拜复乐),呼吸喹诺酮,抗菌活性明显增强对呼吸道常见病原菌对非典型病原体,汪复、张婴元主编.实用抗感染治疗学.第一版,北京,人民卫生出版社.2004:301-320.,Andriole (CID2005):喹诺酮分代,Andriole VT. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S42531,莫西沙星,N,C,O,F,O,-,O,H CO,3,HN,N,H CO,3,N,C,O,F,N,O,-,O,CH,3,HN,H,3,C,加替沙星,N,O,C,O,O,H,F,N,N,O,C,H,3,H,3,C,左氧氟沙星,氟喹喏酮的作用机理,拓扑异构酶 IV(parC, parE),拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB),氟喹喏酮,干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用,MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）,Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao 185:561-565,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,药代动力学药时曲线,细菌生长曲线,药物浓度,细菌菌落数,新型喹诺酮类药物抗菌作用特点,抗G-活性与环丙相似，抗G+活性明显增强,口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注射用药相同的血药浓度,抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系统感染,细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果,抗厌氧菌活性,喹诺酮类抗菌药物展望,抗菌性能进一步改善,克服耐药性,降低光敏反应和提高安全性,探索微生物产生的新型喹诺酮类,探索抗肿瘤与抗病毒药物,喹诺酮类抗菌药物的不良反应,胃肠道反应：恶心、呕吐肝毒性光敏反应中枢神经系统毒性：失眠Q-T间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速未成年人关节病变及软骨损害,呼吸道感染趋势-多种致病菌的混合感染,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,亚洲CAP的病原学,Song JH, et al Int J Antimicrob Agents 2008; 31:107-114,87,2003.12-2004.11我国CAP患者病原体检测结果,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志. 2006;29(l):3-8.,阳性率(%),非典型病原体在CAP中的地位（中国）,CAP患者留取痰培养药敏的必要性取得病原可否提高治愈率，降低病死率,？,轻度肺炎通常不要求进一步杜微生物检查,微生物检查的重要性在于其结果可作为当地流行病学调查数据以便于制订将来的经验用药策略,微生物检查结果有时可以有助于指导个体患者的治疗,尚无研究显示初始进行微生物检查有助于改善预后,Theerthakarai R, El Halees W, Ismail M, et al Non-value of the initial microbiological studies in the management of non-severe community-acquired pneumonia. Chest 2001;119:181184,即使病原学检查找到了特定的病原菌，在改用窄谱的抗菌药物之前应充分考虑到混合感染对预后带来的影响,研究显示CAP患者中混合感染的比例可达538，并与重症肺炎密切相关,微生物检查的目的不在于针对个体患者缩窄抗菌药物的选择面，而更在于对该患者抗菌药物的选择提供信心保障,Ruiz M, Ewig S, Marcos MA et al Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity, and severity. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:397405,IDSA/ATS门诊经验性抗菌素治疗,门诊患者分三类：,Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72,IDSA/ATS住院经验性抗菌素治疗,Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72,HAP Early