恶性胸腔积液的诊治

恶性胸腔积液的诊治,正常胸液循环,正常胸腔含少量液体1030ml每天从壁层至脏层胸膜的转运液体500ml任何导致胸液渗出增加或吸收减少的因素可形成胸腔积液,壁层胸膜,脏层胸膜,胸腔积液发病机制,毛细血管通透性静脉静水压淋巴管静水压胸腔内负压,淋巴管阻塞，吸收毛细血管吸收胶体渗透压,恶性胸腔积液发病机制,中央型胸水 纵隔淋巴管、血管阻塞致胸水渗出增加、吸收减少外周型胸水肿瘤胸壁侵犯致胸壁毛 细血管通透性增加；肿瘤阻塞脏层胸膜毛细血管及淋巴管致胸液吸收减少,胸腔积液病因,恶性胸腔积液病因,临床表现,症状 积液500ml可出现胸闷、气促等 症状影像学 300500ml 肋隔角钝 500ml 向外上弧形影 3000ml 全肺野透亮度下降 纵隔向健侧移位,影像学注意事项,肺底积液 侧位片合并肺不张 纵隔非一致性移位胸膜增厚 肺野透亮度下降大量积液掩盖肺内病变 行肺门断层片、CT等检查,胸腔积液的病因诊断,临床特征： 病史（病程；肿瘤相关病史；结核中毒症状；炎症表现） 体格检查（肿物及浅表淋巴结；浮肿及心衰） 影像学检查（胸片；CT；B超；ECT） 实验室检查 （肿瘤标记物；TB抗体） 特殊检查 （支纤镜；淋巴结活检；痰检）,胸腔积液的病因诊断,胸液特征Light标准 鉴别漏出液与渗出液 1.胸液/血浆 蛋白 0.5 2.胸液/血浆 LDH 0.6 3.胸液LDH 正常血浆LDH值上限的2/3（Assi回顾总结98例细胞学阳性胸水，按Light标准，99为渗出液 Chest1998）,胸液特征 血性 82.8% 为恶性 增长迅速，抽而复生 恶性可能大 胸液细胞学检查 阳性率4090（65） 特异性97% 影响因素：送检液量 多次送检 肿瘤类型与胸水类型 (肺鳞癌、淋巴瘤中央型胸水多 肺腺癌外周型胸水多),胸水标志物检查,注：CEA20ng/ml特异性92，CEA55ng/ml特异性98,胸腔积液的病因诊断,胸膜活检： First报道阳性率3975，略低于细胞学（胸膜活检定位有一定盲目性且30癌仅侵犯脏层胸膜） 影响因素血性胸水 病理类型（腺癌较高） 活检次数 胸膜受累广泛程度,胸腔积液的病因诊断,胸腔镜：诊断率94（Canto） 用于上述方法未确诊者，可同时治疗 De-Groot(1998)回顾总结1989-1993年间34例诊断不明胸水使用胸腔镜检查结果：17(50%)恶性，6(18%)TB，11(32%)阴性开胸探查术：创伤性较大，其他手段未能诊断时结合临床选择,胸腔积液诊断注意事项,癌症患者胸腔积液若无恶性特征，除了考虑中央型胸水，注意合并症的可能，例心衰、合并感染、低蛋白血症等单纯以胸腔积液初诊者，胸液检查未能确诊，应重复多次检查，仍未确诊可考虑行胸腔镜或开胸探查，或结合临床行试验性抗炎、抗结核治疗但应密切随访,SCLC胸水诊断,SCLC的胸水发生率低（Chhieng2001年报道256例SCLC胸水发生率2.7%）单纯细胞形态学检查特异性低免疫组化有助诊断： 83%Chromogranin A, TTF-1(+) 50%Synatophysin(+) CK-20(-),恶性胸膜间皮瘤胸水诊断要点,长期石棉接触史，发病高峰4060岁胸部CT：多样化表现（新月形胸膜膨胀，斑块样增厚，肋骨破坏，肺内结节等）胸水细胞学：常为阴性胸膜活检：常规染色难确诊，应行特殊组织化学染色 透明质酸盐、CEA、角蛋白、Schiff试验淀粉酶,恶性胸腔积液的预后,与病理类型密切相关 乳癌 MST 1年或1年以上 卵巢癌 MST 9个月 肺癌、胃肠道癌 MST3个月,恶性胸腔积液治疗疗效评价标准,显效（CR）：经临床、X线、超声波检查胸腔积液完全消失，胸膜增厚原有胸液范围的1/2，维持30d以上无效（SD+PD）：胸腔积液减少不到1/2，或治疗后30天内又增长,恶性胸腔积液的治疗,局部治疗大部分实体瘤胸水需要局部治疗才能改善症状，控制胸水以达到缓解病情，提高生活质量的目的全身化疗化疗敏感的肿瘤包括乳癌、SCLC、精原细胞瘤及淋巴瘤的胸腔积液全身化疗有效，大量胸水患者可单纯抽液后行全身化疗,恶性胸水的局部治疗,排液胸腔内药物治疗：最常用及首选方法 胸腔穿刺抽液 胸腔置管引流胸膜放疗胸膜剥离术姑息引流 胸腹腔分流术 内置胸腔引流管,胸腔穿刺抽液,为缓解症状的有效方法，但单纯抽液胸水控制率低，大多数在13天内复发，且反复抽液致蛋白质大量丢失（4g/100ml）首次抽液量可在密切观察下适当增加，为配合胸腔注药，应尽可能抽尽液体合并肺不张患者或既往有抽液注药史患者尽可能行B超定位后穿刺,胸腔置管引流,粗管/细管？ 既往胸腔粗管引流操作较复杂，损伤较大，癌性胸水者拔管后伤口难愈合，现已不提倡采用。细管引流（外径35mm）操作简便，损伤小，易注药，现在较广泛使用,胸腔置管引流, Parulekar(chest2001) 回顾1986-1995年间癌性胸水患者102例 6周复发率 4月复发率 58例 细管引流 药物注入 45 45 44例 粗管引流 药物注入 53 51,胸腔细管引流,位置：侧胸壁第67肋间置管深度：胸腔内1015cm引流不畅常见原因：引流管胸腔内弯折 血性胸水阻塞引流管 胸腔内管口高于液面 处理：调整引流管长度、体位 NS通管 胸透了解引流管位置及积液拔管指征：引流量4次，大部分患者需两次注药,美满霉素,Hatta1990报道7例恶性胸水使用美满霉素300mg胸腔注入， RR86,（二）BLM,使用较广泛，尤其欧美国家推荐胸腔剂量为1.25mg/kg (60120mg) ，老年人40mg， 期临床报道RR6281（Ostrowski/1986Cancer）5080（Miles1993）耐受性好，副作用少为优势但价格较贵主要副作用为胸痛、发热，一般可耐受,Paladine报道使用BLM 15240mg 治疗27例胸水患者，RR63%，治疗主要副作用为发热、胸痛，对症处理恢复 Cancer1976,38(5),1903-1908,BLM,BLM,Ruckdeschel 报道 85例恶性胸水 BLM 四环素例数 44 41有效率 64 33复发平均时间 46天 32天毒副作用 胸痛、发热等，两组无差异 Chest1991,100(6):1528-1535,(三) 滑石粉,目前国外认为最理想的硬化剂推荐用法：去石棉无水消毒滑石粉5gNS100ml混悬液管注或粉状胸腔镜喷洒临床报道众多，总的RR80100主要副作用：发热16、疼痛7，其余较少见的副作用包括脓胸、肺炎、呼衰,Efficacy of Talc Pleurodesis for Malignant Pleural Effusion,滑石粉,Viallat回顾性总结360例恶性胸水（88例胸膜间皮瘤，272例其他恶性肿瘤）行胸腔镜下喷洒滑石粉34.5g治疗 结果： 治疗后1个月复查RR为90，长期RR为82 主要副作用为发热10、脓胸2.5%、肺炎 0.8%、个别发生胸腔镜路径上间皮瘤种植 Chest1996,110,1387,滑石粉,De-Campos回顾总结19831999年间614例胸水患者使用胸腔镜滑石粉治疗结果： 恶性胸水393例 RR93.4% 良性胸水108例 RR97% 自发性气胸49例 RR100% 主要副作用为气胸4、复张性肺水肿2.2%、ARDS1.3% Chest 2001Mar,119(3),801-6,两种滑石粉使用方法随机对照： 大规模期随机多中心临床试验，正在进行 参加者：CLGB、ECOG、SWOG、 NCCTG 随机分组：1. 胸腔镜粉末注入 2.胸管混悬液注入 评估终点：1.RR 2.C/E,滑石粉,几种硬化剂随机对照治疗恶性胸水的疗效,（四）阿的平,在斯堪的那维亚群岛多用用量200400mg qd 或qod 总量12gRR7090化学性胸膜炎较强烈，但副作用也较大，主要副作用为发热、低血压、幻觉等,化疗药,化疗药治疗恶性胸水的机制为抗肿瘤作用及胸膜粘连作用治疗恶性胸水较多用的有效化疗药为DDP、BLM、ADM、VP-16、MMC等胸腔使用化疗药的选择可参考肿瘤类型对全身化疗的反应,（一）DDP,主要作用机制为抗肿瘤作用，引起胸膜增厚粘连相对较少国外使用不多，国内报道使用剂量40180mg，RR5090主要治疗副作用为胃肠道反应 ，其他副反应较轻,DDP单药治疗恶性胸水,19982000年间本组使用DDP100mg胸腔注入治疗NSCLC胸水42例，RR65.7%，本方案不需水化及解救。主要副作用为恶心呕吐，部分患者轻度胸痛，少数患者出现轻度骨髓抑制。建议间隔12周行全身化疗。推荐胸腔使用DDP剂量80100mg。,DDP,联合用药,双途径疗法（TRC） 华新民使用DDP5001000mg胸腔注入，同时STS1623g d1、816g d2 d3 静脉解毒，RR90 中华肿瘤杂志1995,17(1),50-51,DDP,DDP胸腔注入药代动力学研究,胸水中DDP峰值浓度为血浆中的1001000倍胸水中约1/3DDP总量吸收入血循环,(二)BLM,治疗恶性胸水的主要机制为硬化作用，为欧美治疗恶性胸水使用最多的抗癌药见硬化剂治疗,（三）ADM,兼具较强的胸腔硬化作用和抗癌作用推荐剂量2080mgNS50100ml，临床报道有效率6070分子量较小，在胸腔内吸收较迅速，有报道ADM100mg注入胸腔后，近50患者血浆中药物浓度与胸腔表现同一时相变化主要副作用为胸痛、胃肠道反应、部分患者轻度骨髓抑制、少数发热,（四）VP-16,除抗癌作用外，有较强的胸膜硬化作用小样本临床研究RR77，但不同研究结果有较大差异,生物反应调节剂,控制恶性胸水作用机制尚无一致看法，主要认为刺激免疫细胞释放细胞因子，促进胸膜纤维化增厚和粘连。此外，可兼有免疫抗肿瘤作用及产生化学性胸膜炎作用。,（一）干扰素,90年代初较多用于治疗胸水的生物制剂文献报道的使用剂量3007500万u不等，疗效与使用剂量有一定关系，但大剂量使用副作用增加主要治疗副作用为寒战、发热及胸痛等，大剂量使用可出现骨髓毒性,干扰素治疗恶性胸水,（二）IL-2,Astoul 报道IL-2胸腔注射的期临床试验，22例恶性胸水（15例间皮瘤，7例NSCLC）采用IL-2连续5天灌注，MTD为2400万u/m2 /d ，推荐期临床用量为2100万u/m2 /d，RR45，CR1例，主要副作用为液体储留，发生率36 Chest1993,103,209,（二）IL-2,Viallat (1993) 23例恶性胸水期、 期临床试验，IL-2 3002400万IU/m2/d 共5天：最高剂量的一例患者第8天死于肾衰，96患者发生度发热，使用退热药易控，其余副作用轻微RR21.7，13个月生存率59,（二）IL-2,Yasumoto (1991) 报道35例NSCLC胸水胸腔使用IL-2，CR37(13/35)，PR22%(8/35),（三）短棒,在欧洲多用，引起较强烈的炎症反应用量4mg qw 用23次英国9个临床试验 总RR3290，与BLM与四环素相似Beckenham报道129例恶性胸水使用CP3.514g胸腔注入，RR76，主要副作用为疼痛43、恶心39、发热5,（四）OK-432,为链球菌制剂，治疗恶性胸水、腹水均有报道日本最近报道OK-432胸腔注入后，直接刺激中性粒细胞及淋巴细胞使其释放成纤维细胞刺激因子，引起胸膜纤维化，对治疗有效的患者行尸检发现大量胸膜纤维组织形成与抗癌药合用，疗效比单用高,Luh报道前瞻性随机对照临床试验 治疗53例NSCLC胸水,Cancer1992,69,674,(五)胞必佳、高聚金葡素,为近年较常用治疗恶性胸水生物制剂胞必佳用量400600g，RR83.3%高聚金葡素用量500010000u，RR82%常见副作用为寒战、发热(86.4%)、胸痛(41.9)、轻度胃肠道反应（13.5%）,胸膜放疗,采用全胸移动条60Co放疗或采用60Co和电子线混合照射全胸膜治疗恶性胸水有一定疗效，但缺乏大宗报道，实际疗效需进一步研究,胸膜放疗治疗恶性胸水,胸膜剥离术,其他侵入性较小的方法难控复发者预计生存3个月一般情况可耐受综合肿瘤情况及预后考虑有价值者（N与M状况）,适应症,1982年开始运用，剥离壁层胸膜，RR100，但并发症23%，死亡率10，不作为常规使用近年发展在胸腔镜下行胸膜剥离术，副作用相对较少，但也有报道出现手术路径种植及出血等，目前临床报道例数尚少,胸膜剥离术,胸腹腔分流术,1982年首次报道原理：利用胸腹腔间压力差，使胸水从胸腔通过引流管流向腹腔用于顽固性胸水缓解症状的选择引流管阻塞的发生及常需要患者压泵限制其运用,Genc 2000年报道回顾总结1983-1998 15年间160例胸水行胸腹腔分流术结果： RR95，近期副作用小，无治疗相关死亡，并发症需住院的占1.87%，远期并发症相对较大占14.8%（引流管阻塞1/2、感染1/3、个别胸壁种植，无腹腔种植）,胸腹腔分流术,内置胸腔引流管,为细管径硅胶管（Tenckoff管/Denver管），有症状时打开阀门，能长期引流胸液，放置较简单，局麻埋置于皮下适应症：硬化治疗后复发难治性胸水 衰弱患者经受不了其它外科治疗Robinson报道9例恶性胸水放置内置胸腔引流管，全部较好缓解症状使肺复张，并发症少,恶性腹水的诊治,中山大学肿瘤防治中心内科陈丽昆,恶性腹水病因,消化道肿瘤（胃肠道癌、胰腺癌、肝癌）生殖系统肿瘤（卵巢癌、宫内膜癌）其他：肉瘤、ML等,Wilailak(1999)回顾性总结1986-1992年间118例女性恶性腹水，其中生殖系统肿瘤占55.1%，非生殖系统肿瘤占24.6%，原发灶不明占20.3%,恶性腹水发生机制,肿瘤损伤浆膜，引起毛细血管通透性增加肿瘤压迫或血管、淋巴管栓塞全身状态低下严重低蛋白血症,良恶性腹水鉴别,腹水细胞学诊断,Garrison(1986)报道腹水细胞学检查阳性率60Tseng(Gynecol-oncol2001)报道腹水常规细胞学检查敏感性96，特异性100；腹水端粒酶检测敏感性100，特异性90,恶性腹水原发灶确定,病史体检GI消化道内镜腹、盆腔CT/B超妇科检查,恶性腹水治疗特点,大部分恶性腹水的控制与腹腔肿瘤的控制相关，因此应重视综合治疗控制原发肿瘤腹腔内药物治疗以化疗药为主，不使用硬化剂，减少腹腔粘连同时重视患者全身机体状态，积极纠正低蛋白血症,恶性腹水的治疗,利尿剂腹腔穿刺放液腹腔内药物治疗全身化疗分流术开腹手术,腹水治疗利尿剂,一般效果不佳对巨大肝肿瘤压迫引起门脉高压腹水的疗效较好,腹水治疗腹腔穿刺放液,单纯穿刺放液对缓解症状见效，但复发率高多次反复穿刺可能发生感染、水电解质失衡、蛋白丢失、穿刺部位种植等并发症,腹水治疗腹腔内药物治疗,大部分恶性腹水的发生与腹腔肿瘤的存在或残留有关，因此，腹腔化疗为主要的局部治疗（腹水治疗可参考一般腹腔化疗经验）,腹腔化疗优势,由于腹腔化疗药物的消除首先经门脉系统吸收入肝脏代谢，因而原形药物在体循环浓度很低，全身副作用小腹腔化疗可使用较大剂量药物，局部药物浓度高，高浓度药物直接与肿瘤细胞接触可提高杀伤力,腹腔化疗,可选用有效药：DDP/CBP、VP-16、MMC、Ara-C 、Topotecan ，此外5-FU、Mitoxantron也有报道,腹腔化疗DDP/CBP,80-90年代已有众多系统药理学研究证实铂类方案的腹腔化疗可行，期临床研究表明铂类方案腹腔化疗在药动学上的合理性及较小的局部、全身副作用,腹腔化疗DDP/CBP,较多期临床研究表明铂类方案的腹腔化疗对卵巢癌有效且有一定的CR率，并且可延长卵巢癌患者的生存，此外，铂类方案的腹腔化疗对胃肠道肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及肉瘤的腹水有效,腹腔化疗DDP/CBP,影响铂类腹腔化疗疗效的因素：既往全身化疗的疗效：既往铂类全身化疗有效者约1/3可CR（卵巢癌），既往铂类全身化疗完全无效者腹腔化疗效果不佳腹腔肿瘤大小：DDP/CBP在腹腔中渗透组织深度为12mm，T2cm患者单纯腹腔化疗的疗效不佳,腹腔化疗DDP/CBP,DDP与CBP腹腔化疗比较:两药腹腔化疗的药动学均具有合理性及安全性期临床两药腹腔化疗具有相似的有效率和CR率,腹腔化疗DDP/CBP,Steller（1999）报道6例卵巢癌使用CBP8001200mg/m2腹腔灌注结果：灌注液峰浓度为血浆峰浓度的815倍腹腔局部组织浓度高（开腹活检），但存在个体差异CBP1200mg/ m2 (AUC11)出现剂量限制性骨髓毒性,腹腔化疗DDP/CBP,Park（1999）对18例腹腔平滑肌肉瘤（13例伴腹水）行姑息手术后腹腔灌注DDP187816mg（CHPP）:腹水RR10/13，3例复发再次使用仍有效2年生存8024出现手术相关并发症包括感染、出血、胰腺炎，药物相关副作用主要为DDP530mg者出现肾毒性,腹腔化疗DDP/CBP,Bonetti（1993）对16例恶性肿瘤腹腔灌注DDP180mg/m2每2周重复，平均45次，静脉用硫代硫酸钠：较好耐受，仅1例血Cr2mg/dl，5例轻度外周神经毒性 RR19,腹腔化疗VP-16+DDP,Zimm（1987）39例患者腹腔DDP+VP-16 期临床：主要副作用为骨髓抑制、恶心呕吐、疲乏，MTD为 VP-16 350mg/m2 +DDP200mg/m2腹腔总药物浓度1.5倍血浆总药物浓度 腹腔游离药物浓度65倍血浆游离药物浓度,腹腔化疗VP-16+DDP,Kirmani（1991）37例卵巢癌化疗后腹腔残留小病灶伴或不伴腹水者腹腔使用VP-16 350mg/m2 +DDP200mg/m2每4周重复共6次（静脉硫代硫酸钠）：CR65，二次探察病理CR25MST51个月,腹腔化疗VP-16+CBP,Mcclay(1995)13例卵巢癌腹腔使用CBP600mg/m2 +VP-16400mg/m2 每3周重复，共6周期：RR69%毒性较大，主要为骨髓抑制，78患者不能完成6周期,腹腔化疗MMC,Sayag(1993) 18例胃癌等患者腹腔灌注MMC60mg+NS6000ml（CHPP）药动学：血浆MMC峰浓度45min达到，仅0.4mg/l，很快下降腹腔液MMC下降达总量的54.1%腹腔组织活检显示大量吸收8.3mg/kg,腹腔化疗MMC,Loggie(1997) 34例胃肠癌腹腔转移患者，其中12例伴腹水，减积术后使用MMC3050mg腹腔灌注（CHPP）：腹水患者腹水控制率75，MST10.1月无腹水患者预防腹水发生有效率100，MST32.7月,腹腔化疗Ara-C,1978年美国NCI最早使用于腹腔治疗，之后许多、期临床试验证实了Ara-C腹腔使用的合理性与有效性部分研究表明Ara-C与DDP有协同作用，临床研究显示Ara-C+DDP可用于腹腔治疗,腹腔化疗Ara-C,King(1984)腹腔使用单药Ara-C治疗复发卵巢癌10例，2例达CR，全身及局部毒性均小,腹腔化疗Ara-C+DDP,Howell 19811985对90例复发的腹腔肿瘤使用腹腔化疗：Ara-C+DDPAra-C+DDP+ADMAra-C+DDP+BLM注： DDP100200mg/m2，Ara-C10-410-3mol/l 静脉硫代硫酸钠,腹腔化疗Ara-C+DDP,结果：卵巢癌见效，三组有效率相似（41）T2cm者MST8m， T2cm者MST49m （P0.01）后两组患者腹部不适及腹痛增加，与ADM及BLM有关，全身副作用三组相似，主要为恶心、呕吐，其它很轻。,腹腔化疗Ara-C+DDP,Ara-C+DDP的远期副作用？ Markman（1987）综述115例腹腔使用Ara-C+DDP，观察10个月，2例出现治疗相关肠粘连致肠梗阻,腹腔化疗Topotecan,Plaxe （1998）恶性腹水使用 Topotecan 期临床：MTD 4mg/m2 ，推荐临床使用剂3mg/m2腹水消除为2级动力学，t 0.49hr，t 2.7hr腹水AUC/血浆AUC=31.2主要副作用为骨髓抑制RR50,腹腔化疗Mitoxantron,Lorusso （1994）19例复发卵巢癌腹水，Mitoxantron 2030mg/m2，每4周重复RR15/19， 其中4例肿瘤较大未见缩小但腹水减少血浆Mitoxantron浓度低（130ng/ml），数小时达峰浓度耐受性好,腹腔化疗CHPP,Continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP) 国外研究较多，文献报道可能增加腹腔化疗效果,腹腔化疗CHPP,Fujimoto （1990）59例晚期胃癌姑息术后腹腔使用MMC 3050mg30例 CHPP 1年生存80.4%29例单纯腹腔化疗或静脉使用MMC，1年生存34.2% P=0.001,腹腔化疗CHPP,副作用可耐受血小板下降，7天恢复转氨酶轻度升高，23周恢复血浆蛋白下降，47天恢复,腹腔化疗小结,药物选择可参考全身化疗的敏感性胃肠道肿瘤腹水选用DDP(100mg)/CBP(300500mg)、VP-16 (300mg)、MMC(1020mg)、FUDR(5-FU)12g，可采用两药或三药联合，全身化疗并重卵巢癌腹水选用DDP(100mg)/CBP(300mg /m2)、Taxol(135175mg/m2)、Ara-C(10-410-3mol/l)、Mitoxantron(10mg/ m2)，腹腔化疗肿瘤控制率较高,腹腔化疗小结,DDP总量100mg不需水化