肿瘤学概况

王旬果，东营人民医院市立肿瘤医院院长主任医师，教授，滨州医学院硕士研究生导师东营市有突出贡献的中青年专家东营市肿瘤学专业委员会主任委员山东省老年肿瘤学会副主任委员山东省抗癌协会消化道肿瘤专业委员会副主任委员山东省医师协会肿瘤专业委员会常委擅长恶性肿瘤的综合治疗，尤其对肿瘤精确放疗和恶性肿瘤化疗及分子靶向治疗均有较深造诣,联系方式：电话0546-8038055邮箱：,肿瘤学总论,东营市人民医院市立肿瘤医院 王旬果,学习目的要求,掌握肿瘤的概念、良恶性肿瘤的区别、癌细胞增殖及细胞周期、掌握恶性肿瘤的特性掌握肿瘤的诊断分级依据、疗效判断标准、临床分期、早期诊断意义熟悉肿瘤病因学、肿瘤的生长和转移、肿瘤的临床表现和肿瘤标记物及在诊治过程中的意义了解肿瘤发展史、肿瘤的发生、转归、综合治疗方法、肿瘤外科治疗发展趋势,肿瘤学概论,肿瘤流行病学及病因学,肿瘤的发生发展及转归,肿瘤发生的分子生物学基础,肿瘤诊断学,内容,一、肿瘤 的 概念,肿瘤（tumor)是机体细胞在不同致癌因素长期作用下，在基因水平上失去了对其生长的正常调控而致的克隆性异常，所形成的新生物叫肿瘤。定义要点：1.不同致癌因素，病因多种多样。 2.致癌因素长期作用导致机体细胞异常 增生发生质变。 3.机体细胞过度增生，不受机体调节。 4.分化异常，即异型性。,重点,二、肿瘤命名和分类,肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤，恶性肿瘤又称癌症（cancer），恶性肿瘤包括来源于外胚层组织的癌（cancinoma）与来源于间叶组织的肉瘤（sarcoma）两大类。 肿瘤的命名原常根据组织来源和生物学行为命名：,1.良性肿瘤：在来源组织名称后加“瘤”字，如纤维瘤（fibroma）、腺瘤（adenoma），有时还结合形态特点，如乳头状囊腺瘤。2.癌（carcinoma):上皮来源的恶性肿瘤，在来源组织或器官名称之后加一“癌”字。如鳞状细胞癌、腺癌、胃癌、肝癌等3.肉瘤（sarcoma):间叶组织的恶性肿瘤，在来源组织或器官名称之后加“肉瘤”，如纤维肉瘤、骨肉瘤等。,肿瘤命名,肿瘤命名,4.母细胞瘤（blastoma）：来源于胚胎、未成熟组织或神经组织，如肾母细胞瘤，视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤等。良性的应冠以“良性”二字。5.有些恶性肿瘤由于成分复杂或由于习惯沿袭，在肿瘤名称前冠以“恶性”二字，如恶性畸胎瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤。6.其他：尚有按姓名含有肿瘤的成分及习惯叫法等，如Hodgkin、癌肉瘤、白血病、精原细胞瘤等,肿瘤分类,1.肿瘤的分类常以它的组织发生为依据。每一类又按照其分化程度及对机体的影响不同分为良性和恶性两大类。（1）上皮组织：鳞状上皮、基底细胞、腺上皮、移行上皮。（2）间叶组织：纤维结缔组织、脂肪、平滑肌、横纹肌、血管、淋巴管、骨、软骨、滑膜、间皮。（3）淋巴造血组织：淋巴瘤、白血病。（4）神经组织：神经鞘膜瘤、胶质细胞、脑膜组织等。（5）其他：黑色素细胞（黑色素瘤）、胎盘滋养叶细胞（葡萄胎）、性腺或胚胎剩间中全能细胞（畸胎瘤）。,2.良恶性肿瘤的区别,重点,良性肿瘤与恶性肿瘤之间的区别无绝对界限,有些肿瘤(交界性肿瘤)的表现介于两者之间，如膀胱的乳头状瘤具有良性细胞形态，但容易复发，甚至转变成恶性肿瘤。良性肿瘤如血管瘤多无包膜，界限不清，切除后容易复发。良性肿瘤发生在重要器官也可引起严重后果，如发生在心脏的间皮瘤，仅数毫米大小，但可引起心律紊乱而导致患者猝死。恶性肿瘤并非预后皆差，如皮肤基底细胞癌生长缓慢，几乎不发生转移，经治疗后能完全治愈。 肿瘤的良恶性也并非一成不变，有些良性肿瘤如不及时治疗，可转变为恶性肿瘤，称为恶变（maligant change）如结肠腺瘤性息肉可恶变为腺癌。偶尔，恶性肿瘤也可转变为良性肿瘤，如儿童的神经母细胞瘤可转变为良性的节细胞神经瘤。,癌前病变、非典型增生及原位癌,1.癌前病变（precancerous lesions）：是指某些具有癌变的潜在可能性的病变。如长期存在可能转变为癌，变成癌的时间较长，平均为15-20年。 癌前疾病：是指一类统计学上具有明显癌变危险的疾病；如结肠家族性腺瘤性息肉病。2.原位癌（carcinoma in situ）：一般指鳞状上皮层内或皮肤表皮层内的重度非典型增生，可累及上皮的全层，但尚未侵破基底膜，是一种早期癌。3.非典型性增生（dyplasia,atypical hyperplasia）：又称异型增生、间变。表现为细胞数量增多，且细胞异型性，但还不能诊断为癌。可分为轻（累及上皮下部的1/3)、中（1/3-2/3）、重度（2/3以上），轻、中度病因消除后可恢复正常，重度多转变为癌。*隐匿性癌：原发癌较小，临床上未能发现，首先发现的是转移性癌。,常见的癌前病变（要积极治疗！）,肿瘤流行病学及病因学,（一）肿瘤流行病学,定义：肿瘤流行病学是研究人群中恶性肿瘤的分布，阐明分布原因，并采取相应对策和措施的一门科学。研究对象：自然人群肿瘤流行环节：发病率、患病率死亡率研究方法：描述性研究、分析性研究、实验和干预性研究。,恶性肿瘤现状,世界范围内发病率最高的主要癌种类为：肺癌（180万,13%） 乳腺癌（170万，11.9%） 结直肠癌（140万，9.7%） 死亡率最高的肿瘤：肺癌（160万,19.4%） 肝癌（80万，9.1%） 胃癌（70万，8.8%）,中国恶性肿瘤现状,中国常见恶性肿瘤地区分布特征,中国流行情况,我国70年代恶性肿瘤死亡顺位为胃癌、食管癌、肝癌、肺癌及宫颈癌；90年代死亡顺位为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌及结直肠癌；而到2000年，恶性肿瘤死亡顺位为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。,(二) 肿瘤病因学,肿瘤的病因非常复杂，目前研究尚不十分明确，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。,生活中的致癌物,烟酒食物烹调药品腌制食品不良嗜好,中国烟草消耗量列全球之首,烟民中因肺癌死亡占15%,癌症（肺癌、唇、口、鼻、咽、喉、管、胃、肝、肾、膀胱、胰腺和子宫颈）心血管系统 高血压、CHD、中风、血栓闭塞性脉管炎主动脉瘤、周围血管病呼吸系统 COPD、哮喘、肺炎生殖系统 勃起功能障碍消化系统 消化性溃疡、克隆病造血系统 粒细胞性白血病其他 白内障、髋关节骨折、牙周病,吸烟所致死亡中疾病构成,45,COPD,15,肺癌,40,食管癌、胃癌、肝癌、脑卒中、CHD和肺结核,吸 烟 与 肺 癌,饮酒与肿瘤,1 直接损伤粘膜表面的细胞2 调节DNA的甲基化，促进 细胞突变3 代谢物乙醛，促进细胞增殖4 提高雌激素水平5 有机溶剂，促进其他致癌物 发挥作用,城市化进程加剧复合型大气污染,PM2.5危害,颗粒物粒径大小不同,被吸入并沉积在呼吸系统的部位也就不同,对机体危害也有明显差异。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5粒径小，富含大量的有毒、有害物质且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大,病因学,外因占全部致癌因素的90%以上,化学性致癌因素,常见的化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、亚硝胺类和金属类等 致癌机制：直接作用于基因，导致基因突变；或者作用于基因水平以上，通过其他环节导致或诱导肿瘤发生或转移,生物性致癌因素,乙肝病毒-乙肝高发区也是肝癌高发区，乙肝多在数10年后发生肝癌 EB病毒-一旦感染终身带病毒，与淋巴瘤、鼻咽癌有关 艾滋病毒-可引起卡波西肉瘤，是一种皮肤癌瘤 黄曲霉菌-可引起肝癌、胃癌、肾癌、结直肠癌及卵巢癌 机制：作用于DNA或RNA,肿瘤的内因,肿瘤遗传学：细胞遗传学 及癌基因肿瘤与免疫：免疫监视学说,（三）循证医学与恶性肿瘤,循证医学也被称为求证医学、实证医学，是一种强调遵循医学证据进行临床诊疗的医学方法。2000年Sackeit将循证医学定义为:谨慎、准确和明智地应用当前所获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，并充分考虑患者的经济能力和意愿，将这三者完美结合后，做出正确的治疗决策。基本原则：任何医疗决策的确定都必须以客观的临床科学研究证据为基础，并用这些证据指导临床实践。,肿瘤患者,临床医务人员主体,最佳证据,循证肿瘤治疗学的构成要素,肿瘤治疗中的循证方法,1.证据来源：随机对照研究、同种病例前后对照研究、交叉对比研究、历史性研究、序贯实验研究、描述性研究、系统评价研究及临床应用指南。2.证据评价：（1）证据的真实性（2）证据的临床重要性（3）证据的实用性,3.肿瘤循证治疗步骤,A,明确需要解决的问题,检索证据,评价证据的真实性和临床重要性,运用评价后的最佳证据解决临床问题、回顾评价,B,C,D,肿瘤的发生发展与转归,（一）肿瘤的发生与转归,肿瘤的发生,肿瘤与宿主,肿瘤的转归,1绝大多数发展是不可逆的。2极少数由于偶然因素出现肿瘤自然消退，常见因素：发热、感染、内分泌功能的变化、致癌因素的解除、机体免疫功能增强、机体内环境变化等。3转归的原因：肿瘤细胞本身的恶性程度+体内外各种因素。,（二）肿瘤的特征及特性,1.肿瘤细胞的特征异质性：肿瘤细胞与其来源的正常细胞的相似程度称为分化，即异质性。如果肿瘤细胞的形态、功能、代谢、生物学行为等方面与相应的正常细胞相似高分化；反之则为低分化。,（1）增殖动力学特征,正常细胞：增殖受机体控制肿瘤细胞：增殖不受机体控制 一旦正常细胞变为肿瘤细胞，则其增殖将失控而无限制繁殖增生，直至机体死亡,（2）形态学特征,（3）生物学特征,致癌物质作用于DNA，使DNA结构破坏，染色体发生断裂、重排、缺失或易位，而DNA复制过程中出现碱基替代，密码插入及缺失或不等交换，导致基因突变。目前已知的基因100多种，其中包括src癌基因族、myc基因族、myb、fos、ski、ets-2、p53等基因。癌变过程中，癌基因与染色体的表现：癌基因与染色体断裂一致，染色体易位与癌基因激活异质性及染色体脆性部位与癌基因位点一致性。,（4）生物化学特征-对肿瘤诊断、鉴别诊断和预后判断有重要意义,生物化学特征,糖链结构的变化,酶学改变,2.恶性肿瘤的特性,重点,（三）癌细胞增殖和细胞周期,细胞周期：连续分裂的细胞从上一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含静止期（G0期）、DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）、细胞分裂期（ M 期） 。癌细胞和正常细胞增殖方式相同，细胞有丝分裂的过程就是细胞增殖过程。生长比率：处于增殖周期的肿瘤细胞数占肿瘤细胞总数的比率，生长比率高的肿瘤增长迅速。倍增时间：瘤体或细胞数增长1倍所需要的时间。,重点,细胞增殖周期,重点,肿瘤生长,1g的肿瘤,1kg的肿瘤,病人死亡,从第1个癌细胞发展到1cm3大小，需经30代，即细胞周期时间(TC)30的时间达到临床确诊条件,肿瘤约10cm3,继续生长,10亿个细胞109,1万亿个癌细胞1012,经过10代,肿瘤生长的影响因素,G0期细胞越多，肿瘤生长越慢,癌细胞增殖能力强，细胞凋亡受抑制，肿瘤生长快,G0期细胞,01,肿瘤的血液供应,02,细胞凋亡,血供丰富，癌细胞分裂活跃,03,周围无明显阻碍，向周围均匀扩张，多见于良性肿瘤，多有包膜或包膜不完整,浸润性生长,膨胀性生长,部分恶性肿瘤亦可见，早期肉瘤、甲状腺滤泡性癌，无论包膜完整与否，较无包膜者预后好,恶性肿瘤的特点，癌细胞沿组织间隙或淋巴管向周围组织浸润,导致肿瘤与周围组织界限不清，易使手术切除不彻底而致术后局部复发,肿瘤生长方式,取决于肿瘤的生物学特性和肿瘤的发生部位以及机体的防御能力,恶性肿瘤的转移,定义：转移是指已浸润脱落的肿瘤细胞，通过某些途径或渠道，达到与原发灶不相连甚至远离原发部位生长的过程。原发部位生长的肿瘤叫原发肿瘤，转移到其他部位生长的肿瘤叫转移瘤，也称为子瘤。,转移的过程,脱落在官腔、在血液、淋巴管中运行,与微循环内皮细胞粘附停留并穿出微循环，在新的组织器官实质繁殖生长形成转移率,癌细胞侵袭突破组织屏障进入血管、淋巴管形成细胞栓子,肿瘤发生的分子生物学基础,（一）肿瘤发生的多阶段过程,始动阶段：致癌因素引起宿主细胞基因突变。促使阶段：促癌因子引起细胞的分裂增殖。发展阶段：已形成的肿瘤细胞恶性程度进一步增加和体积增大,（二）肿瘤相关基因研究,1.癌基因及其产物：HER-2/C-erbB-2癌基因Myc癌基因Ras基因家族及其产物2.抑癌基因及其产物P53基因、Rb基因3.肿瘤转移抑制基因nm23及其产物,（三）肿瘤标志物,肿瘤标志物是指由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身或部分分泌至血液或其他体液，或因肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值得一类物质。这类物质在正常组织或良性疾病时几乎不产生或产量甚微。,肿瘤标志物可以分为两大类：,肿瘤组织产生： 分化抗原；AFP,CEA；NSE；HCG等 组织特异性抗原：PSA,free PSA；CA125等 癌基因及其产物；多胺类 等 肿瘤与宿主相互作用后产生： 血清铁蛋白；白细胞介素受体； 肿瘤坏死因子等,12种常见肿瘤标志物及检测范围 CEA(癌胚抗原)：肺癌，胃癌，结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌 CA125(癌抗原125)：卵巢癌，乳腺癌；CA15-3(癌抗原15-3)：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌；CA19-9(糖链抗原19-9)：结直肠癌，食道癌，胰腺癌；CA242(糖链抗原242)：结直肠癌，胰腺癌；PSA(前列腺特异性抗原)：前列腺癌；f-PSA(游离前列腺特异性抗原)：前列腺癌；HGH(生长激素)：肺癌；AFP(甲胎蛋白)：肝癌；Ferritin(铁蛋白)：乳腺癌，胰腺癌等；-HCG(人绒毛膜促性腺激素)：子宫内膜癌，卵巢癌等；NSE(神经原特异性烯醇化酶)：肺癌；,引起假阳性的因素,在良性疾病时，如某些炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加某些生理变化，如妊娠时、月经时自身免疫性疾病有关 4. 手术、化疗和放疗过程中，肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时也会使某些肿瘤标志物的产生增加,引起假阴性的因素,产生肿瘤标志物的肿瘤细胞数目少。肿瘤坏死细胞或细胞表面被封闭。机体体液中一些抗体与肿瘤标志物(肿瘤抗原)形成免疫复合物。肿瘤组织本身血循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中。血标本的采集，贮存不当也会影响肿瘤标志测定的结果。,Major Benefits of Cancer Biomarkers肿瘤标志物的主要应用价值疾病风险评估 Disease Risk assessment癌症发展的预测 Prediction of cancer development 癌症的早期检测 Early detection of the cancer病人治疗效果的观察追踪 Treatment decisions : the patients response to a particular treatment药物开发的新靶点 Identification of new targets for drug development,肿瘤的诊断学,不 良 反 应,病理诊断,肿瘤诊断方法,肿瘤诊断标准,1.恶性肿瘤诊断内容2.恶性肿瘤诊断依据分级（重点）3.肿瘤分期（重点）4.肿瘤疗效判定标准（重点）,恶性肿瘤诊断内容,肿瘤的诊断内容很多，主要有以下几个方面:1.首先确定肿瘤的良恶性2.确定肿瘤所在器官、部位、大小及侵犯和转移的范围3.确定肿瘤的病理分型、分化程度及生物学特性,恶性肿瘤诊断依据分级,1、临床诊断：根据临床症状、体征，并排出其他疾病（一级诊断）2、影像学及肿瘤标记物等实验室诊断（二级诊断）3、手术及内镜所见（三级诊断）4、细胞学诊断：脱落细胞、穿刺细胞、血液涂片（四级诊断）5、病理切片或骨髓片（五级诊断）,重点,一级诊断,二级诊断,三级诊断,细胞学诊断：四级诊断,五级诊断,肿瘤的分期,恶性肿瘤的生长范围与扩散程度对于自然生存率及治愈率有直接的影响，对恶性肿瘤患者的肿瘤大小、生长范围及扩散程度评估等作为分期标准，进行比较确切的分期、对确定诊断、制定治疗计划、进行疗效评估预后都有十分重要的意义。分期常用国际抗癌协会制定的恶性肿瘤TNM分期法。T、N、M三个大写英语字母的意义T-primary tumor 原发肿瘤N-regional nodes 区域淋巴结M-distant metastases 远处转移,重点,肿瘤的分期,分期肿瘤常采用-期，也有早、中、晚期，一般、期为早期，期为中期，期为晚期。分期是用TNM组成，对应的-期标准。分别反映病变范围和扩散的程度。,重点,肿瘤疗效的判断标准-近期疗效,近期疗效（有效率）实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors RECIST）是评价某种治疗方法的疗效标准。目标病灶的评价：CR:所有目标病灶消失PR