第33章 肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物 三峡大学医学院 赵海霞,2,肾上腺结构与功能示意图,皮 质,肾上腺,肾上腺皮质激素合成与分类,3,第一节 糖皮质激素类药,糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用： 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡 体内GCs的合成和分泌受HPA轴的调节,4,5,6,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,共同的结构特点为C4-5有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链（即C20羰基和C21羟基）为生理活性所必需。,7,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性糖皮质激素,8,氟氢可的松水盐代谢作用强！属短效类药物,10,小剂量(生理剂量) 调节三大物质、水、电解质代谢大剂量 (药理剂量) 产生“四抗”等药理作用 使三大物质、水、电解质代谢紊乱,不良反应,临床应用,糖皮质激素的效应,11,12,13,GCs药理作用,14,15,降低血管通透性（允许作用、组胺释放减少）,16,2. 免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,GCs药理作用,抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制体液免疫，抑制抗原抗体反应后引起的有害物质的释放。,17,GCs药理作用,3. 抗毒作用（不能中和，但提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用）,18,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,进入中枢,影响体温调节中枢,发热,糖皮质激素,糖皮质激素,稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。,19,GCs药理作用,4. 抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成； 抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤,20,21,6. 中枢神经系统 减少脑中-氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性，偶诱发精神失常；大剂量可使儿童惊厥或癫痫7. 骨骼肌 允许浓度生理所需 不 足软弱、无力 过 量类固醇肌病,GCs药理作用,使用皮质固醇类激素治疗过程中并发的骨骼肌无力和萎缩性肌病。其确切发病机理尚不清楚，可能与皮质类固醇激素影响了肌细胞代谢和功能活动的若干环节有关。,5. 血液与造血系统 刺激骨髓造血机能： 中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、血小板 淋巴细胞,22,GCs药理作用,9. 增强对应激的抵抗力 通过提高血糖水平，使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等的应激。,8. 消化系统 促进胃酸和胃蛋白酶分泌，可诱发或加重溃疡病。,23,10. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,GCs药理作用,24,25,27,活化的GC-R,活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用,转录中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF),共调因子(co-regulators),或,相互作用,促进靶基因表达,抑制转录因子活性蛋白表达(activator protein-1, AP-1),减少IL-2、IL-4、IL5等表达,抑制核因子-kB(NF-kB)表达,减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达,抗炎、抗免疫等效应,28,体内过程1.吸收:口服、注射均可吸收 在肝内，可的松氢化可的松、泼尼松泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙。2.肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等可加速糖皮质激素的分解。,29,3.氢化可的松80%与CBG结合。CBG在肝中合成，肝病时CBG合成受损，游离GC增多，较易产生不良反应。人工合成品与CBG结合较少。4.肝肾功能不良延长氢化可的松半衰期，甲亢或妊娠则缩短半衰期。,30,1. 替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症，脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后的补充。2. 急性严重感染：（中毒性或伴休克者）必须与有效、足量、敏感的抗菌药物合用病毒性感染一般不用，严重者也可考虑防止重要器官粘连或形成瘢痕,GCs临床应用,31,3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病：抑制免疫，缓解症状，不是首选药（1）自身免疫性疾病（2）过敏性疾病（3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应（4）支气管哮喘,GCs临床应用,32,33,4. 休克：适用于各种休克，但必须同时采用综合性治疗措施。 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、大剂量突击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素,GCs临床应用,34,Q&A:1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,35,5. 血液病：可用于治疗急淋、再障、血小板减少等，停药后易复发6. 皮肤病：可用于治疗接触性皮炎、湿疹等7. 眼部疾病：结膜炎、角膜炎等8. 退热作用：稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应,GCs临床应用,36,取决于疗程和剂量,影响儿童！,（三高两低：高蛋白、高钾、高钙、低糖、低钠）,37,38,眼压升高,39,应用注意事项,缓慢减量、隔日给药等,41,42,GCS药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,严重感染或炎症局部应用,自身免疫性疾病过敏性疾病,抗休克,血液病,替代疗法,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,43,GS药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖,诱发或加重感染,神经兴奋骨质疏松消化系统并发症,功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性,干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用,耐受内毒素减少致热原,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,44,45,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,46,疗程与用法,大剂量突击疗法：危重病人的抢救；,一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、 支气管哮喘、结缔组织病等；,局部应用：用于皮肤病、眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等, 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或 两日的总药量在隔日早晨一次给予。,47,药物,氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等。泼尼松（强的松）：人工合成，中效类， 有片剂、注 射剂泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易 吸收，可静脉注射和滴注。地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给 药多用于危重病人。,48,丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入， 用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。 氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂， 洗剂,药物,49,病例 某女，52岁，患支气管哮喘20余年。依赖糖皮 质激素10余年。泼尼松用量最多时为15mg，每日 4次；最少时为10mg，每日两次。 就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗 条，得病以后逐渐发胖。 体重110kg ，血压160/110mmHg，满月脸，面、 背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹， 双肺可闻及哮鸣音，尿常规有微量蛋白。,50,诊断：支气管哮喘；类Cushing综合征。 治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：400g，gd。 泼尼松：15mg，gd。 治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15kg。将泼尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90kg ，哮喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5mg 即可控制症状。后将泼尼松改为15mg ，隔日一次，二丙酸氯地米松继续吸入。 一个月后，到某医院就诊，该院医生不了解将泼尼松改为隔日疗法用意，认为集中给药不利于保持血中药物有效浓度，将泼尼松改为10mg，每日3次。,51,患者第三次就诊时体重增至100kg以上，建议隔日用药，但没有被接受。 第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征住院，泼尼松用量为每日40mg左右，必要时加服5mg ，血糖明显升高，精神状态不佳，于一日夜间突然死亡。 尸检 全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内 细菌培养为白色念珠菌感染。 诊断 1. 白色念珠菌败血症 2. 双侧肾上腺皮质萎缩 3. 类cushing综合征 分析？,52,病例分析 1. 机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发 真菌感染 白色念珠菌败血症。 2. 肾上腺皮质萎缩 3. 明显出现类肾上腺皮质亢进症状,53,李某某，男，25岁，风湿性关节炎 处方 地塞米松片 0.75mg40 S. 0.75mg t.i.d. p.o. 消炎痛片 25mg30 S. 25mg t.i.d. p.o. 结果 腹痛，胃镜检查发现胃溃疡。,分析 1. 地塞米松促进胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃 黏膜抵抗力 ，诱发或加重溃疡病。 2. 消炎痛对消化道刺激作用明显，另外可抑 制PG 合成酶，使PG合成减少，可诱发或 加重溃疡病。 3. 两药合用，更易诱发或加重溃疡病。,54,刘某某，女，19岁，肾病综合征 处方 强的松片 10mg 60 S. 20mg t.i.d. p.o. 氢氯噻嗪片 25mg 30 S. 50mg b.i.d. p.o. 结果 出现肌无力，腹胀等症状。,分析 强的松有留钠排钾作用，而氢氯噻嗪也 有排钾作用，两药合用钾丢失较多。,处理 两药合用注意钾的监测。,55,李某某， 男，30岁， 青霉素过敏性休克 处方 氢化可的松注射液 300 mg 生理盐水 500ml S. 静脉滴注 结果 疗效不好,分析 氢化可的松起效慢,处理 1.首选肾上腺素 2.配合用氢化可的松,56,糖皮质激素的作用,副作用,药理作用,57,善用激素！,第二节 促皮质激素及皮质激素抑制药,59,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放肾上腺皮质功能完好才有作用口服失效