个体化放疗进展

Challenges of Personalized RT,个体化放疗思考,Jinming Yu MD. PhD Shandong Ca Hospital Wuhan,中国卫生年鉴2010年 Cancer 2005;104:1129 Radiother Oncol 2005;75,肿瘤流行病学与治疗手段贡献度,肿瘤是威胁国人生命疾病之最，且呈上升趋势美国近年连续报道发病率和死亡率呈负增长 65%肿瘤患者需行放疗；放疗治愈贡献度达40%,手术,49%,放疗,40%,化疗,11%,2009年中国疾病死亡率,不同治疗手段对癌症治愈贡献度,168,129,126,159,113,152,美国文献报告:CA Cancer J Clin 2013,美国近5年发病率男女性每年下降0.6%和稳定；死亡率分别下降1.8%和1.5%,1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90. 2. Zheng R, et al. China Cancer 2012; 21(1):1-12.,国际: 中国肿瘤发病率与世界肿瘤发病率的比例,1975-2008美国部分肿瘤5年生存率提高值,肺癌生存率相比其他主要瘤种提高较慢,个体化放疗 -之必需,RT: Blind Leading the Blind Now,美国AACR-2012结果肿瘤个体化治疗与过度治疗,对1807名患者中位随访7年时776名死亡其中51%幸存者死于癌症; 49%死于其它因素其中69%死于心血管病15%死于呼吸道类疾病16%患者死于其它疾病Gaspar et al: Clin Lung Cancer 2012, 13:115 1992-2007, 68611 Pts with SCLC treated in U.S.A No improvement in mOS both LD & ED SCLC pts,目前放射治疗缺陷Pitfalls of Current RT,照射剂量与靶区勾画都是群体的预测疗效和损伤手段也是群体的 如DVH，TCP和NTCP等都群体计算的肿瘤的生物学异质性问题未考虑放疗抗拒的肿瘤需要的高剂量：乏氧靶区内生物靶区的动态变化没有考虑,电脑中计划(错觉),实际治疗(现实),为何放疗效果不理想,物理的系统误差和随机误差影响理论上可通过物理验证解决位置和剂量问题大体靶区和临床靶区勾画的误差生物靶区勾画问题至今没有解决生物靶区勾画及动态变化动态生物多态性,Motion ManagementLarry Kestin - 21st century oncologyITV-based Gating Breath-hold Tracking,放射肿瘤学模式的转化Advances of Radiation Oncology,经验医学,个体医学,循证医学,失败与尝试结果难重复,循证是治疗之本即快速应用信息,为量体裁衣可最大优化,对放治射疗或联合药物治疗反应抗拒-不用,患者群体间的个体化放疗,新诊断的临床和病理相同或相近的患者对放疗并非一样,对放射治疗或联合药物治疗反应良好-继续,对放射治疗或联合药物治疗反应不好-更换,根据患者的分子影像和分子病理对患者进行分类和放疗,William Osler(1849-1919),假如个体之间没有如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术,1892年产生个体化医学概念,没有集成影像引导就不能实现个体化放疗,本人对放射治疗的见解,个体化用药: 个体医学之先行,病人,分子诊断,ADR,目标药,个体化用药,循证医学,个体化用药,可以达到量体裁衣的治疗可以提高疗效并减少损伤,循证医学基础上,个体化治疗与否取决于肿瘤治疗窗,e.g. Antibiotics/LymphomaSafe to prescribe dose effective for90% of population,e.g. anticancer drug/NSCLCDifficult to prescribe effective non-toxic dose,放疗的有效性和毒性之个体间差异,肿瘤放疗与化疗的疗效和损伤与剂量密切相关,无效 安全有效 毒性Undertreat Overtreat,疗效,传统放疗,损伤,个体化放疗,疗效,损伤,最佳平衡,最大优化,肿瘤个体化放疗的策略,年龄性别身体状况治疗选择,传统因素(病人因素),肿瘤位置肿瘤分期病理类型,传统因素(肿瘤因素),医生水平医生责任治疗依从,传统因素(治疗因素),个体化放疗的内涵 Contents of Personalized RT,借助多学科及个体的生物信息个体化确定需要接受放疗人群个体化研究放疗的疗效与损伤确定个体化的靶区-生物多态性确定个体化的剂量-剂量学雕刻确定个体化的分割-生物学剂量实现疗效最大化与损伤最小化,个体化放疗的核心Personalized Radiation Therapy,Should this pt also receive systemic therapy? If yes:which Drug(s)?when?how many cycles?Should this pt also undergo surgery?Etc., etc.,个体化放疗 -之现状,早期肺癌放疗取代手术SBRT Vs Lobectomy,SBRT,Proton,C-ion,3DCRT,RTOG 3502 POSTILV Schema,China PIJinming Yu, MD, PhDShandong Cancer Hospital,U.S. PIFeng-Ming (Spring) Kong, MD, PhDUMCC,西妥昔单抗 + 紫杉醇+ 顺铂+ 同步放疗 ( 400/250mg/m2 ) (45mg/m2) (20mg/m2) ( 59.4Gy ),颈段和胸中上段食管鳞癌患者 (stage II-III期),试验设计X Meng, J Yu et al, ASCO2013,主要评价指标 临床缓解率（CR + PR）次要评价指标 安全性、生存率、无进展生存期、K-ras状态,Overall Survival,Proportion,2-year OS rate 80.00% (45 pts),Proportion,2-year PFS rate 74.87% (45 patients),Time to Disease Progression,靶区未知问题Target Uncertaities,哪是照射的真靶区哪是照射的真边界各种影像手段价值优点在哪？缺陷在哪？,RT Field Margins,Physical or biological necessary margin,Certainty of Gross Anatomy,放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发,Target Underestimates,Target Overestimates,至今尚无标准可循,靶区勾画,放疗失败的主要原因是基于 群体化证据的放疗技术不适合存在个体差异的肺癌患者“量体裁衣式”个体化放疗 是提高放疗疗效的必然途径现代影像技术具有立体、功能、无创、动态的特点，反 映肺癌个体化特征，是引导个体化放疗的关键技术手段,靶区勾画临床技术难点在于个体化,生物异质性,解剖影像,功能影像,病理组织学,初程放疗后-向心性回缩,初程放疗后-网状回缩,初程放疗前肿瘤的状况,治疗后可以 保留器官或缩野,治疗后不可 保留器官或缩野,个体化新辅助放疗与缩野,我们食管癌研究该回缩仅占30%,FDG Vs FLT PET-CT指导放疗缩野FDG PET-CT Overestimated GTV,结论1. FLT可以更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野结论2. FDG PET-CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大,的困惑Dose Level？,根治剂量是多少？最佳剂量是多少？剂量提升疗效好？,放疗剂量,肺癌照射剂量与局控率成正比Spring et. al Michigan,RTOG 0617:临床设计(74 Vs 60Gy),主要终点：OS高剂量 vs. 标准剂量RT西妥昔单抗 vs. 无西妥昔单抗期望总生存期从对照组的17.1个月延长到研究组的24个月,Bradley JD, et al. 2013 ASCO Abstract 7501.,*化疗=卡铂/紫杉醇,OS：总生存时间,PFS：无进展生存时间,生存时间: OS & PFS,DM: 远处失败率,LF: 局部失败率,局部失败率与远处转移率比较,放疗剂量越高越好吗？RTOG 9405: Minsky, JCO 2002,我们的研究： 45-50Gy同步ChT时，pCR= 25% -30% 所以NCCN推荐食管癌的放疗剂量待商榷,放疗剂量越高越好吗？ Dose-Escalation Studies for GBM,Hypothesis: Intensification of therapy dose improves PFS in GBM,并非都好GBM治疗的 I级证据,Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407,不同分割方式放疗对恶性胶质瘤治疗结果比较,大分割,肺癌脑转移容积与常规调强 寡转移病灶时的剂量分布比较,IMRT(CI=.793) ARC-1(CI=.819) ARC-2 (CI=.885) 旋转容积调强技术明显优于IMRT；双弧略优于单弧旋转调强,Technology in Ca Research Treatment, 2010;Vol 9,比较靶区的适形度和MU-NPC,困惑-前列腺癌 Engels. et al, IJROBP 74:388, 2009,新技术,双肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均优于RA1，而IMRT与RA2无差异V5: RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之间无差异,容积调强:食管癌和常规调强比较 Yin Y, J Appl Clin Med Phys. 2011,12: 3343,食管癌容积调强比较常规调强未发现容积调强较常规调强有优势,中山大学肿瘤中心,Payment 2010 ASTRO,中国20年来医疗费增加168倍，而收入仅增加14倍（看病贵）所有发明都是创新？所有创新都是科技进步？需要廉价的创新,首先要考虑其必要性和承受能力用最简单治疗手段解决复杂问题采用复杂和扩大根治手术并非都好采用高端和复杂照射技术并非都好用简约便宜的药物解决复杂问题指南要引导大家用更少和便宜药物而现状是误导大家用更多和更贵药,肿瘤治疗反向思维Current Treatment Status,个体化放疗 -之挑战,放疗要科学化规范化和个体化,根据疾病的个体化而不是医生的个体化！,个体化放疗条件已具备,解剖影像在形态上提供了高清晰图像高端放疗设备的应用提供了精确施照分子和功能成像应用提供了生物信息分子示踪剂(Molecular Tracers)的应用治疗性成像(Theragostic Imaging)应用临床多学科与实验诊断技术密切结合,可获得肿瘤患者个体的生物学特征,个体化放疗包括 Personalized RT,以病人群体类型分为病人群体间: Inter-pts病人个体间: Intra-pts以图像引导方式分为解剖影像引导生物影像引导,东西方肿瘤患者治疗有差异 But As We Know That,中国食管癌和肝癌等治疗不可以照搬NCCN没有真正国际多中心大样本研究指导NCCN,东西方在流行病学/发病特征/临床疗效/治疗耐受等都有不同,按图像引导方式分Whats Personalized RT,解剖影像引导-物理个体化放疗追求高剂量区域分布与靶区适形4D-CT:个体化ITVCBCT自适应：离线、在线、实时功能影像引导-生物个体化放疗追求靶区内生物靶区剂量的适形可指导生物靶区勾画计划优化及剂量雕刻可以监测和预测疗效,群体化：2DRT 3DCRT IMRT 提高靶区的照射剂量和适形指数降低正常组织及敏感器官的剂量个体化：IGRT 和ART(4DCT和CBCT)减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间)改善器官运动对剂量学的影响(分次治疗中),解剖影像引导的个体化放疗,解剖影像引导-物理个体化,采用4DCT技术确定肺癌个体化内靶区,影响个体化治疗差异的因素,ChT & RT Response,Radiosensitivity,Age,Gender,Performance Status,Staging,Pathology,BiologicCharacteristics,Gene Mutation,Gene Expression,Gene Rearrangement,分子病理和分子影像-肿瘤个体化治疗基石,Molecular pathology is the GPS of medical oncology & Molecular imaging is the GPS of Radiation oncology,个人之拙见,It should be patient based & not physician based personalized therapy,肿瘤组织和正常组织的生物异质性,个体间差异: 每一位肿瘤患者基因构成完全不同于其他而导致的差异 个体中差异: 同一位肿瘤患者肿瘤在数代分裂中形成的不同亚克隆灶 肿瘤内差异：同一肿瘤内的不同部位或者不同时间其基因表达的不同,导致肿瘤在生长转移治疗敏感性和预后等差异,Compare Anaimage & Bioimage Guided RT,GTV,PTV,Anatomical Image Guided IMRT or IGRT,Biological Image Guided RT=BGRT, Dose Painting,PTV-Low Dose,GTV-Conventional Dose,hGTV-Higher Dose,Dose homogeneity preferred,Whole organirradiation required,Dose inhomogeneity preferred,ProliferatingTV,PGTV,Dose in the target is uniformed,ProliferationAppotosis,Cellular Image,Molecular Image,EGFR, P53,VEGF,Hypoxia Cell Density,Tissue Image,Tissue Image,Molecular Image,提高放疗疗效难点在生物个体化,个体化生物学特征,乏氧（FETNIM显像),代谢(FDG显像),血管形成(RGD/VEGF显像),增殖(FLT显像),受体表达(EGFR显像),图像引导的个体化放疗以患者个体生物学特征为指导，在肿瘤解剖靶区的基础上，考虑代谢、增殖、乏氧、血管生成、基因变异等与放疗相关的生物学特性基于个体化生物学特征制定放疗策略和技术方案，避免无效治疗治疗不足或治疗过度， 有望实现肿瘤患者放疗受益最大化,影像学组学-Imagomics,Tumors are all heterogeneousNormal tissues are also heterogenousWe can improve treatment results by:exploiting heterogeneity! We really need: Large, well-annotated databases,分子影像引导的个体化放疗Molecular Image & Personalized RT,个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区,新型分子影像技术-乏氧显像,通过基础和临床研究, 成功实现 FETNIM PET/CT 肿瘤乏氧显像放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效,Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer. 2010;11:335,2008年ASCO大会最先报道，ASCO Daily News专题评论为: “该研究首次采用FETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”,肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关,肺癌FETNIM PET/CT显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关,总生存率,随访时间（月）,乏氧体积23.85乏氧体积23.85P=0.041,FETMIN乏氧显像引导的生物调强放疗,PTV 5940cGy,HTV 7260cGy,Cancer Sci 2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub,新型分子影像技术-EGFR受体显像,通过细胞-动物-临床系列研究，创建PD153035 PET/CT EGFR显像技术应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画,意大利博洛尼亚大学Pantaleo教授在国际影像学排名第一的J Nucl Med专题评述: “国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”,EGFR系统显像技术,EGFR显像预测靶向治疗疗效,IHC,FISH,Exon19 mutation,Exon 21,PET-CT,CT,PET,Western- blot,Before therapy,