从人类基因组学到精准医疗与个体化医学

,从人类基因组学到精准医学与个体化医疗,药学一级学科通开课程,主演古墓丽影、功夫熊猫、坚强的心等，好莱坞“金球奖”得主。集性感、美丽、野性、温柔、特立独行、骜桀不训、坚强的女人安吉丽娜 茱莉 .,引 言,Angelina jolie,我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：,我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。,做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下,引 言,基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万500万人,乔布斯的抗癌历程,20032011年 抗癌治疗 8年胰腺癌癌症之王 1年死亡率80%曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。,引 言,现代药物研究四大技术支柱,分子生物学、基因组学及蛋白质组学Molecular Biology, Genomics and Proteomics发现疾病靶标,现代药物研究四大技术支柱,组合化学 Combinatorial Chemistry,3222=24种组合,现代药物研究四大技术支柱,高通量筛选 High Through-put Screening一天可测量100,000个化合物可能有几万对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究,涵盖的学科,化学,合成、分离、扩大生产,生物学,生物模型、生物试验（in vitro, in vivo）,生物技术,克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认,建模,计算机辅助药物设计,基因（Gene）：生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸（DNA）组成。DNA由4种核苷酸（A、T、C、G）组成。,基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库，携带合成所有细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。,基因组学,什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。,2017/12/23,11,23 对染色体 32 亿碱基对,人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。,2017/12/23,12,基因是如何工作的？,虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。,一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。,从DNA到蛋白质,2017/12/23,14,Ribosome,mRNA,tRNA,A,Codons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=Stop,Methionine,Arginine,Threonine,Tyrosine,U,G,C,G,U,U,A,U,A,C,U,A,A,G,Stop,Tyrosine,Methionine,Threonine,Arginine,基因到蛋白质,2017/12/23,15,蛋白质折叠与功能,Amino acid chain grows,and folds,into a 3-D structure.,2017/12/23,16,基因通过它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。,2017/12/23,17,要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。HGP：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。,From DNA to Human,人类科学史上的三大工程,人类基因组计划,曼哈顿原子计划,阿波罗登月计划,HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。,人类基因组计划（human genome project, HGP）,人类基因组计划 (HGP)：1990-,HGP确定全部遗传信息确定、阐明和记录全部DNA序列,基因组计划原定目标全面完成,基因组测序草图发表,人类基因组计划在美国启动,基因组结构,基因组生物学,疾病生物学,个体化医学,改善医疗保健,1990-2003HGP,2004-2010,2010-2020,2020后,人类基因组计划,1986年正式启动人类基因组测序计划, 2004年完成。识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列,6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例,美国：WASHMIT等7家研究中心，贡献率为54。英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33。日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7。法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8。德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2。中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究 中心等三家，贡献率为1。,2010年，文特尔博士和他的研究小组利用试管里的人造DNA创造了一个新的染色体，随后他们将其放入一个空的细胞里供其繁殖，创造了世界上第一个合成的生命形式。一名DNA研究的先驱预测，在未来，人类将能够再造外星生命形式，并利用类似3D打印机的生物技术打印出有机体。,在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。,前基因组时代的“钓鱼”和后基因组时代的“捞鱼”,后基因组时代,人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。,人类后基因组时代的特点,人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。,各种“组学”（omics）应运而生,蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics)文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Chemogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics)计算RNA组学(Computational RNomics)低温生物组学(Cryobionomics),结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomics)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)等等,,系统生物医学（研究所）生物信息中心大学,分析,实验,科学创新、转化研究（大学）研究所技术中心,数据,“组学”技术平台（组学中心）,技术,技术创新技术中心R&D（企业）,临床、应用,比较进化基因组：数据整合挖掘信息化,生物信息学计算生物学：知识理论,功能基因组：功能机理,药物基因组 临床双向疾病基因组 转化,基因组（表观基因组）技术：技术突破-技术平台,系统生物学,转化医学循证医学,健康医学,临床病人,健康人群,4P医学,生命组学,实验生物学,计算科学,数学,动物,植物,微生物,Predictive,Preemptive,Personalized,（预测）,（干预）,（个体化）,Participatory,(参与),4P:,转化型研究新一代 样本库数据与信息系统生物学 技术,动物模型（比较医学）,药物资源,基因组学+系统合成生物学,系统生物学,生科院及高校研究基础,临床医院及社区样本基地,转化型医学研究,B2B2B,早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学细胞色素 P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。,药物基因组学的产生,药 物 的 真 实 世 界,药物有效率？ADR发生率？基因与药物？,正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异,决 策,问 题,医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。,药物治疗的效果因人而异，研究表明： - 以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为 80 - 抗抑郁药的有效率为62 - 抗哮端药和抗心律失常药分别为60 - 抗糖尿病药为57 - 抗急性偏头痛药为52 - 预防偏头痛药为50 - 抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47 - 抗尿失禁药为40 - 抗阿尔茨海默病药仅为30 - 而抗肿瘤药更低，仅为25 - 同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人则无不良反应,1997年6月,Abbott-Geneset 两大制药公司成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物基因组学, Abbott-Geneset Alliance 的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。1998年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS) 建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反应表现型相关的基因型。,药物基因组学,基因多态性,药物作用多样性,个体差异,基因水平,个体化用药,2017/12/23,39,单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。 地中海贫血(Mediteranean Anemia) 亨廷顿氏病（Huntingtons Disease，HD） 肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria ,简称PKU）,2017/12/23,40,疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。,多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：,疾病是基因与外界因素相互作用的结果, 基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变, 可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到 避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。,年龄老年人儿童新生儿,性别,身高/体重,并发症,病程,药物个体差异的影响因素,脏器功能肝, 肾, 心,环境因素饮食 / 吸烟/ 合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,约59%的药物不良反应与遗传相关,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2),无效 安全有效 毒性,有效率:25%-80%,药物ADR严重全球死亡主要原因第 46 位我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年,80-60-40-20-0-,基因和环境与人类疾病,代谢生长发育繁殖（生理差异）生理学,亚健康/疾病(病理差异)临床医学病理学,基因型（遗传差异）表观遗传学遗传学,环境/内外影响-互作,体细胞基因突变（异质性/不稳定）,细胞,药物代谢遗传因素的决定性,基因,环境,H,G,F,E,D,C,B,A,D: 双香豆素,C: 阿司匹林,B: 安替比林,A: 保泰松,H: 二苯妥因,F: 水杨酸钠,E:异戊巴比妥,亲脂性药物,生物转化,亲水性代谢产物,药物重吸收,药物重吸收,肝脏,药物代谢,G: 锂盐,排泄,今天的用药挑战：一种类型的药并不适合所有人,Are we ready?Not yet.,Heres my sequence.” New Yorker,不久的未来只需花费100500美元就能进行个人基因检测，医生可以根据基因检测来分析对药物的敏感度和承受力来开药物和健康处方。中国的亚健康人群高达75%以上，美国去年有500多万人接受基因检测，达30亿美金的市场收益，我国两到三年内认识到基因检测的重要性的人群将达到总人口的15%到20%，约有三亿人的市场潜在需求，每年基因检测量至少在300万人次以上。,2014年4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反应事件2014年8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件,别嘌呤醇（allopurinol ）出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A,细胞色素P-450 (CYP2D6),(CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活性的降低。也可能由于基因复制而提高活性出现了4种表型： 微弱水平代谢； 中间水平代谢； 较强的代谢； 急速代谢 环境因素也可影响其活性,CYP2C9*2,No enzymatic activity,430CT (Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性 （SNP）,导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素,GT突变,野生型 突变型,CYP2C19的多态性研究,我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分为4类：超快代谢型 UM快代谢型 EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM,服用40 mg 奥美拉唑后,Mean95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19 基因型/表型基因剂量效应,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,CYP2D6 基因型/表型,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量,功能性：CYP2D6*1,功能降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17,无功能：CYP2D6*3,*4,*6,基因缺失：CYP2D6*5,Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337,从系统生物医学到精准医学,安全保存，信息共享技术创新，标准增值尊重产权，高效利用,系统生物医学研究体系 认识健康 (molecular & integrated physiology) 认识疾病 (molecular & integrated pathology) 转化医学 研究平台 Bench side Bedside Bench side 精准医学 研究目标 精准治疗 新型免疫治疗 肿瘤靶向治疗 预测指导干预,药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异 (单核苷酸多态性),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类(ALL) 基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,例1 ：个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,例2：伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢,伊立替康(前药-无活性),酯酶,SN-38(活性),UGT1A1(肝脏内),SN-38G,胆汁,(TA)6TAA,1,2,3,4,5,(TA)7TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 活性,SN-38 浓度,6/6野生型,7/7突变型,伊立替康及其活性代谢物SN38可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接 。,UGT1A*28相关的伊立替康疗效(45级嗜中性白血球低下),结肠癌 (n= 59)毒性: 10%,Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004,7. UGT1A1 基因与结直肠癌个体化医疗,结直肠癌的发病率和致死率居高不下，是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗外，化疗和分子靶向治疗是目前治疗结直肠癌的较为有效的方法。伊立替康是作用于细胞周期S期的喜树碱类药物，能够通过有选择性地抑制拓扑异构酶I的活性来干扰DNA复制。,常见UGT1A1 基因突变,UGT1A1*28：启动子区TA重复序列突变，野生型为6个TA重复，突变型为7个TA重复UGT1A1*6：211GA突变，形成三种基因型GG、GA和AA,与野生型相比， UGT1A1 基因突变会使伊立替康药物代谢通路中 UGT1A1 酶活性降低3080%， UGT1A1*28突变基因携带患者会 发 生 严 重 的 腹 泻 等 胃 肠 毒 性 ， 而UGT1A1*6突变基因携带者发生34级骨髓抑制、 中性粒细胞减少的比例明显增高十分影响患者的生活质量甚至会引起死亡。临床上UGT1A1 基因突变检测已经成为结直肠个体化医疗重要的步骤之一。FDA 推荐检测（证据 I类）,案例1：结直肠癌的个体化治疗,表达谱分析：癌与癌旁差别显著,病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结直肠癌肝转移。,药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）,适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。表达谱芯片数据表明：癌组织TOP1表达2倍于癌旁UGT1A1分型：TATA box“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。测序数据表明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝基因型结论：推测适用伊立替康（化疗）筛选出5组候选药物组合：1.Irinotecan + Bevacizumab2.Sorafenib + Bevacizumab3.Erlotinib + Irinotecan4.Irinotecan + Decitabine5.5-FU + Cetuximab,后续的PDX的药物敏感性实验结果验证了伊立替康敏感。,病人的治疗情况,2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术先进行化疗方案基因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了伊立替康CEA和CA19.9明显下降。2014年8月底，手术切除肠上的病灶。继续化疗。2014年12月底，手术切除肝上病灶。CEA和CA19.9恢复到正常水平。,例3：EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 ）,mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ),凋亡,增殖,增殖,K-ras,带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低,（1）K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗,12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘天门冬）为主,G,CTGATGCCG,EGFR,TK,G,细胞膜,K-ras的功能突变不受上游信号控制,K-ras发生率及药物疗效,Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137,转移性结肠直肠癌 273例检测K-ras基因：12，13密码子7个常见突变野生型： 54.5% 突变型： 45.5% （Gly12Asp最多： 38.5%）西妥昔单抗（Cetuximab）治疗有效者的野生型为85.7% 有效者中也有突变型；无效者中也有野生型,个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May,K-ras基因型 检测,不用西妥昔治疗,用西妥昔治疗,西妥昔治疗,治疗成功,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国,治疗有效者平均每人节省60%费用40%疗效不好的病人避免罕见副作用,Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16 May,进行Kras检测,不进行 Kras检测,$22.800,$38.000,$97.022,$156.554,是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较,$0,$50,000,$100,000,$150,000,$200,000,平均治疗费用/人,平均治疗费用/有效病人,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 我国,西妥昔临床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，随后每周250mg/m2。按中国人平均体表面积计算，第一次用7瓶（100毫克/瓶） ，以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：44007=30800元；其后每次：44004=17600元。西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为16周，也即注射16次，合计费用为294800元。K-ras基因突变患者可平均节约30万元。,3-5天时间；3000-5000元检测费用；,300,000-500,000元治疗费用,肿瘤生物标志物检测,Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006,Mutation,Wilt-type,Mutation,Wilt-type,EGFR主要功能突变:19号外显子：Glu746-Ala750 缺失21号外显子：Leu858Arg,（2）携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好,19-21外显子突变纯合子,19-21外显子突变杂合子,19-21外显子野生纯合子,用 TKI (gefitinib)治疗,用 TKI (gefitinib)治疗,不用 TKI (gefitinib)治疗,ECFR 检测,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI),售价：550元/片。每天口服药物费用550元，每月费用16500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16500元至99000元。,个体化用药降低非小细胞肺癌治疗费用,80,例4：核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：癌细胞死亡,25%HER2+,乳腺癌病人,Her2+：核赛汀作用靶标,Her2 受体 (人表皮生长因子受体2),(1)曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强,机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞,(2)曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化,不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化,HER2阳性癌细胞,核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物,82,核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：NO,Her2-：核赛汀无作用靶标,25%HER2+,乳腺癌病人,高血压病n=422,CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,随机分两组,CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg, bid 12w,125mg, bid 12w,25mg, bid 12w,50mg, bid 12w,n=14,n=100,n=104,n=N=14,n=91,n=104,常规治疗,个体化治疗,例5：美托洛尔治疗高血压的个体化用药,A1,A2,A3,B1,B2,B3,转化医学（口号）精准医学（标准）个体化医疗（目标）,个体化医疗是精准医疗的一部分！,个体化诊断,个体化治疗,精准医疗（Precision Medicine） 在检测个体分子分型基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案。其精髓在于根据肿瘤的分子分型进行个体化治疗。,背景: 什么是精准医学?,精准医学概念：依据个体的差异（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。在现代的拓展与深入：应用大量生物学数据（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等）以及生物医学大数据计算分析技术（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。,第三 个体化医疗（个体化用药）,个体化医学,A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profile.,风险分析,筛选/诊断,个体化医学,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,合理治疗的适应,病人分层 / 治疗选择,有症状疾病状态,个体化医学-基因组学医学-21世纪医学,针对每个个体的基因谱，进行个体化的终身疾病检测、预防和治疗,预警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列定期体检和血液带白参数检测预防(Preventive) 生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗(Personalized therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory) 病人了解疾病并参与用药选择,个体化用药,The use of information from a patients genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition - the right dose of the right drug to the right patients at the right time.The first applicable area in personalized medicine.,个体化用药,一种新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根据分子诊断提出治疗方案,诊断,分子诊断-预测反应,治疗,理想反应,打破试误医学的循环,个体化用药-个体化医学的先行领域,病人,A 药,ADR,B 药,循证医学,病人,分子诊断,ADR,目标药,个体化用药,健康体系,循证医学,个体化用药,疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应,量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应,把“试误医学”当做标准医疗模式是不完善的,旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine）,个体化用药,循证医学：以群体数据为依据，对个体来说，仍为反复尝试，不断摸索，达到理想治疗的过程,2017/12/23,100,“人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息，由此发展出1000余种疾病的基因诊断技术，目前已经有700余种用于临床。其中大部分可以诊断发病率低的遗传病，但是越来越多的基因诊断技术被用于广大人群，主要用于： 1. 疾病相关基因变异携带者的发现 2. 常见疾病的遗传风险预测和提示 3. 指导个体化用药基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类的健康医疗产生巨大的影响。”, 美国国家疾病控制中心基因检测部,2017/12/23,101,美国疾病预防控制中心/,2017/12/23,102,美国基因检测中心/,中南大学湘雅医学院的个体化药物治疗服务,2004年10月中南大学湘雅三院成立个体化治疗咨询中心；2006年中南大学临床药理研究所成立个体化用药基因检测中心；2010年，卫生行政部门批准，中南大学成立有独立法人资格的非赢利的湘雅医学检验所。,中南大学湘雅医学检测所个体化治疗临床服务,增加剂量减少剂量换药,临床诊断,湘雅医学检测所,遗传变异分子诊断,方案建议,分子诊断书,临床医生优化治疗方案,FDA批准药品说明书中的遗传变异,要求检测推荐检测有报告,FDA批准药品说明书中的遗传变异,2*. 在危险人群中检测,FDA批准药品说明书中的遗传变异,药品说明书FDA确认的与基因多态性,中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目,中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目,2017/12/23,111,北京大学医学遗传中心 /index.htm,分子诊断：1. Prader-Willi 综合征（Prader-Willi syndrome,PWS2. 延髓脊髓性肌萎缩（Spinal and bulbar muscular Atrophy,SBMA）3. 镰刀状贫血（Sickle Cell disease，SCD）4. 脆X综合征（Fragile X syndrome）5. V因子点突变分析 （Factor V deficiency）6. 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）7. 强直性肌营养不良（Myotonic Dystrophy，DM）8. 脊髓小脑共济失调（Spinocerebella Axia,SCA）9. 腓骨肌萎缩症（CharcotMarieTooth disease，CMT）10. 脊索侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis ， ALS）11. 弗里德里西共济失调 （Friedreich Ataxia ，FRDA）12. 齿状核红核苍白球路易斯核萎缩 （Dentatorubarl-Pallidoluysian Atrophy ， DRPLA）13. 亨廷顿（Huntington disease ， HD）14. 安吉曼综合症 Angelman syndrome,(AS )15. 先天性无虹膜症(Aniridia),临床常用治疗窗较窄超过治疗窗用药风险增大药物反应个体差异大没有替代药物可选,需要PGx（药物基因组）干预施行个体化治疗的药物,个体化药物治疗临床服务,广东,福建,安徽,北京,江西,陕西,重庆,目标,把药物基因组学的知识的普及和应用纳入公众健康决策过程扩展发展中国家的遗传药理学和药物基因组学知识运用遗传药理学和药物基因组学为人们提供医疗服务为遗传药理学和药物基因组学研究提供地区性基础设施和平台,涉及104 个国家, 覆盖78% 世界人口,(国际遗传药理学倡导组织 ),个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。个体化治疗是根据每个病人的遗传结构实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治疗方案，是个体化医学的先行领域；药物安全性是病人从个体化用药首先受益的领域；恶性肿瘤是目前呼唤和最需要个体化药物治疗的一类疾病；癌症靶向药物治疗的个体化用药就是一个典型的成功例子；,个体化医学总结：,当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。,Chinese Pharmacogenomics Network,药物靶点发现,药物靶点确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,上市,先导化合物优化,临床前研究,临床试验I/II/III期,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,基因组学研究 发现、克隆 表型分析（转基因、基因敲除） 确定靶点（疾病模型）确定先导化合物 评价ADMET 优化设计 临床前研究 临床研究,选择更多、更好、针对性的靶点,提高临床试验精确性预测效应和ADR针对特殊治疗人群,药物基因组学已全面介入新药研发的全过程,FDA官员重视PGx在新药研发中的作用,“Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development, and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations. Pharmacogenomics is a new field, but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究物基因组学这个全新领域以促进医学发展。,-Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003,1990-基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物,PGx可避免新药的临床毒性和市场召回,开发费用 (M=百万美元),No PGx: $324M,With PGx: $245M,54,41,38,160,31,Pre-Clin,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,From Oxagen,27,30,48,94,45,PGx可降低新药研发费用和开发周期,药物基因组学使临床试验获得更多预见性信息,以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发,临床试验：非个体化 vs 个体化,分析SNP谱分层对药物治疗的反应人群,标准治疗无效,乳腺癌患者,个体的SNP谱分类,SNP 谱 A,SNP 谱 B,SNP 谱 D,SNP 谱 E,SNP 谱 C,标准治疗有效,药物基因组学的应用前景,合理用药，个体化治疗 合理用药的核心是个体化给药。基因多态性决定了病人对药物的不同反应,依据病人的基因组特征优化药物治疗方案,实现药物的个体化治疗,可同时减少药物治疗的费用和风险,降低病人的治疗成本。,疾病诊断,药物1,药物2,药物3,疾病诊断,药物1,药物2,药物3,药物敏感性测定,目前的疾病治疗,将来的疾病治疗,改变传统的“一个药物适于所有人”的药物开发模式和观点,根据基因的特性为某个群体、甚至个体设计药物,推动药物开发的全过程,使药物开发周期缩短,费用降低。21世纪的药物是为每一个人设计的，因为随着基因芯片技术的普及和基因科学研究的深入，人们将会发现每个人对药物敏感的基因、耐药基因以及各种抗病基因表达各不相同，为达到最佳疗效，药学家的任务之一是开发具有个体特异性的药物。,个人DNA图谱,2007年9月，利用基因排序技术，科研人员成功绘制了著名基因科学家克雷格文特尔个人完整的DNA蓝图。 文特尔的基因编码，与2001年“人类基因组计划”发表的两份人类基因组图谱作了比较，结果表明，人类遗传变异的数量比预想丰富的多。,研究人员利用从文特尔DNA中提取的1900万条基因序列和另外的1300万条序列，使用最新的方法详细检测了不同版