疫苗的历史与发展历程

疫苗的发展历程了解疫苗发展的历史以史为鉴可以帮助我们将来做得更好内容题要l 一、疫苗的定义l 二、疫苗的原理l 三、疫苗的历史l 四、疫苗的发展l 五、疫苗的未来4疫苗的定义疫苗的定义： 传统意义上的疫苗是指利用病毒或细菌等经过严格复杂的技术工艺制造的生物制品。按其性质分为活疫苗和死疫苗两种，通过接种疫苗，使机体产生免疫力，从而达到预防相应传染病的目的。过去曾习惯于把用细菌菌体制造而成的称为菌苗，如：伤寒菌苗、卡介苗、流脑多糖体菌苗等；把用病毒或立克次体制成的叫疫苗，如麻疹疫苗、狂犬病疫苗等；类毒素是把细菌所产生的外毒素经甲醛 (福尔马林 )处理后，使之变成无毒而仍保留其免疫性能的制剂，如：吸附精制破伤风类毒素等。由于近年来科学技术的进步，已开始应用提纯抗原和人工合成有效抗原成分的方法制造免疫预防制剂，难以抗原类别命名。按国际惯用名称，凡自动制剂统称为 “ 疫苗 ” 。疫苗的现代定义可以是：通过注射或粘膜等途径接种的，可以诱导针对致病原的特异性抗体和细胞免疫，从而获得保护或消灭这种致病原的蛋白、多糖、核酸、活载体或感染因子统称为疫苗。一类疫苗二类疫苗指政府 免费 向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗。指由公民 自费 并且自愿受种的其他疫苗。 l （ 1）按性质划分：灭活疫苗、活疫苗，重组基因疫苗。l （ 2）按剂型划分：液体疫苗（ DPT）冻干疫苗（冻干 BCG）。l （ 3）按成分划分：普通疫苗，提纯疫苗。l （ 4）按品种划分：单价疫苗，多价疫苗。l （ 5）按含吸附剂划分：吸附疫苗（吸附 DPT），非吸附疫苗（ MV）。 l （ 6）接使用方法划分：注射、划痕、口服、喷雾用。疫苗的分类疫苗的原理淋巴细胞与激活的血小板淋巴细胞淋巴细胞淋巴液 血液 组织液 粘膜表面致敏淋巴细胞抗体致敏阶段疫苗 机体B细胞T细胞反应阶段分化，增殖 记忆细胞淋巴母细胞浆细胞效应阶段病原巨噬细胞免疫应答取决于机体、抗原和疫苗使用三个方面的因素1、机体方面的因素l 从接种者机体来讲影响疫苗效果的因素有：l 被接种者机体有 自身免疫性疾病 或免疫缺陷病等免疫功能不全或低下时，不利于抗体的产生和抗原的清除，相反如果免疫功能过强又会导致免疫病理损害或出现自身免疫反应，从而导致或加重疫苗接种的副反应。被接种者 有营养不良 （尤其是缺锌）时可使细胞发生免疫功能缺陷，影响疫苗接种效果。感染后中性粒细胞的减少是常见的，这可引起一时性免疫缺陷，如重症伤寒。 免疫物质丢失， 如肾病综合症病人从尿中丢失 IgG，烫伤病人从受伤的皮肤丢失蛋白质，胃肠道淋巴管扩张，可从胃肠道丢失淋巴细胞，脾摘除的病人丢失了大量巨噬细胞，都可引起继发性免疫缺陷病，从而影响疫苗接种的效果。l 免疫抑制剂的应用 ，长期大量应用肾上腺皮质激素后，改变淋巴细胞功能，某些抗肿瘤的药物，如环磷酰胺也常改变中性粒细胞和淋巴细胞的功能。慢性病人，比如恶性肿瘤病人，常伴抗体反应减弱，细胞免疫反应低下，因而降低疫苗接种的效果。2、疫苗使用方面的因素l 疫苗使用过程中影响疫苗效果的因素很多，最常见的有以下几种： l 、接种部位和途径：采用何种接种部位和途径是根据疫苗的性质、免疫效果和可能发生的接种反应来决定，应严格按照疫苗使用说明书执行。如卡介苗规定为皮内注射，若误注皮下或肌肉会引起寒性浓疡，若破溃难以愈合；乙型肝炎疫苗注射臀部肌肉则不如注射上臂三角肌肉的免疫效果好。l 、接种剂量：在相同接种途径下剂量与产生免疫力成正比，剂量不足不行，但也不是越大越好，剂量不足会影响免疫效果，剂量过大除造成疫苗不必要的浪费外，还可能加重接种反应，甚至可能产生免疫麻痹或免疫抑制，达不到预期的免疫效果。l 。l 、接种次数：减毒活疫苗如麻疹活疫苗、卡介苗等一次接种成功即能产生充分免疫力（抗体）。而灭活疫苗如乙型肝炎疫苗、百白破混合制剂等需注射 3针，第 1次接种只是初次免疫应答，只产生 IgM抗体和极低的 IgG抗体，第 2次注射能产生较第 1次高 10-50倍的抗体水平，只有完成全程 3针注射才能使机体获得高水平抗体和牢固的免疫力。针次不足会影响免疫效果，针次过多，一方面造成疫苗浪费，增加被接种者痛苦和不必要的工作量，另一方面还增加了疫苗接种副反应的发生率。l 、针次间隔：根据疫苗的性质不同，不同针次间需要有一定间隔。一般灭活疫苗类第 1针注射后 7-10天开始产生免疫力， 2-3周后逐渐下降，故一般间隔可为 2周。若为吸附疫苗因吸收较慢，至少应间隔 4-6周为宜。使用说明书中规定的针次间隔为最短时间，一般可以适当延长，但不宜缩短接种间隔时间，以免影响免疫的效果。当然间隔的时间也不能过长，否则会推迟产生保护性抗体的时间，所以尽量在 1周岁内完成卡介苗（ BCG）、脊髓灰质炎疫苗（ OPV）、百白破混合制剂（ DPT）、麻疹疫苗（ MV）和乙型肝炎疫苗（ HBV）的基础免疫l 、起始月龄：初次免疫起始月龄由产生理想免疫应答的起始月龄和疾病威胁的起始月龄两方面因素确定，一般来说，应在有发病危险性而对疫苗能产生充分免疫应答能力的最低月龄接种疫苗为宜。因此要严格按照免疫程序进行预防接种，如在免疫起始月龄前接种，由于来自母体抗体的干扰或个体免疫系统发育不成熟，不能产生良好的免疫应答。l 、加强免疫：疫苗在完成基础免疫后，应该适时进行适当的加强免疫，以刺激免疫应答并维持较高的抗体水平。如麻疹、脊髓灰质炎疫苗在 18-24月龄、 4周岁，百白破在 18-24月龄应进行加强免疫，如不进行加强免疫，待免疫力下降到一定水平，也会感染发病。l 、联合免疫：两层含义，一是用两种以上的疫苗同时在身体的不同部位接种，计划免疫五种疫苗（包括乙肝疫苗）可同时接种，其他疫苗的同时接种应慎重；另一方面是两种以上的抗原制成联合制剂，如百日咳、白喉、破伤风混合制剂，麻疹、腮腺炎、风疹混合制剂。联合免疫不当，除会降低疫苗免疫效果外，还可引起各种副反应。l 、操作规程：接种时没有严格执行技术操作规程，忽略疫苗本身的特性，如局部消毒的酒精未干而接种活疫苗；接种活疫苗用酒精擦拭针头；用热开水送服脊髓灰质炎糖丸等，都有可能将活疫苗杀死而影响免疫的效果。l 、疫苗的贮运：各种疫苗均应按照规定的温度贮存和运输，尤其是活疫苗对热比较敏感，因此对它应更严格的冷藏和冷运，做到苗不离冰，否则疫苗效价下降，将直接影响免疫效果。l 、接种率：人群接种率的高低也直接影响到免疫效果，接种率愈高则群体的免疫水平也愈高。有效的免疫屏障形成后，方可阻断疾病的传播。 3、疫苗方面的因素l 疫苗本身影响疫苗效果的因素有：l 、疫苗的性质：抗原的性质不同，对机体的免疫反应和形成抗体的速度及维持时间也不同，活疫苗接种类似一次轻度的人工感染，不仅接种剂量小，针次少，所得到的免疫效果也较好，并能维持较长时间。l 、疫苗菌、毒种的抗原型：疫苗的型别与相应疾病的病原型别和当地流行的病原型别有关，病原型别单一，且很少发生变异的疾病，如麻疹、脊髓灰质炎等，免疫接种的效果较好，反之，则差。另外，接种疫苗的型别必须与当地流行的病原型别相符，如型别不符，则没有免疫效果（有交叉免疫作用者除外）。l 、疫苗的效价和纯度：疫苗中的有效抗原成分越纯，所含其他非抗原成分越少，疫苗的效价高，则效果就好。如流脑多糖疫苗的效果比菌体疫苗好，其原因就在于疫苗中的有效抗原成分纯度高。l 、疫苗中是否含有佐剂：许多研究证明不同的佐剂对起始免疫反应的促进作用不一样，而且加佐剂后抗体滴度可以提高，可以保存更长的时间 。疫苗的历史（一）免疫预防的经验时期 “疫 ”：流行性传染病，免疫即免于发生传染病。尽管近代才出现 “免疫 ”这个词，但是人们在远古时代就已认识了免疫现象。公元前 5世纪希借半岛的战史中，描述了在传染病流行时，由患过该病的人来护理病人和埋葬尸体的事例。公元 384年，晋朝葛洪在 肘后备急方 中记载 “疗狂犬咬人方，乃杀所咬犬，取脑傅之，后不复发 ” 我国是世界上最早采用人工免疫的方法预防天花的国家。公元 10世纪，唐、宋时代已有接种人痘的记载。当时，有痘衣法、痘浆法、旱苗法、水苗法 4种。采用痘痂直接放在健康人鼻子内，或把痂皮先行烘干，研成粉来再吹进鼻内，也有把天花病人的衣服或涂有天花疤浆的衣服给小儿穿。 这种人痘苗，有时苗（生苗）与种苗（熟苗）之分。取其痂为苗是名时苗，专用种痘痘痂为苗是名熟苗，其苗传种愈久，则苗力提拔愈精，人工之选练愈熟，火毒汰尽，精气犹存，所万全而无患也。若时苗能连种 7次，精加选练，即为熟苗。这种反复地选痘苗的方法，基本符合现代疫苗选育的科学原理。 1688年，俄国派人到中国学习种痘技术，以后人痘法传入俄罗斯并采用针刺法。 18世纪初，爆发俄土战争，人痘法由俄国传入土耳其。 1721年人痘法开始在英国使用。 1743年德国推行人痘接种，欧洲其他国家也相继使用。1744年人痘法传入日本， 1763年传入朝鲜，并传入亚洲其它国家。 （二）免疫预防的实验时期巴斯德 (Louis Pasteur）琴纳（ Edward Jenner）柯赫 (Koch)1、爱德华 琴纳和牛痘苗的发明1796年 5月 14日，琴纳（英国医学博士）成功地完成了一次举世闻名的实验。他把青年挤奶女工手上感染的牛痘浆给 1名 8岁男孩接种于左臂。接种后孩子感染良好，种痘部位出了牛痘，结痂留下瘢痕。同年 7月 1日（接种后第七周），他在这个男孩右臂接种天花脓疱液后，未发生天花，从而证实中痘能预防天花。 l 1796年 5月 14日，英国医生詹纳 (EdwardJenner)进行了一项推动公共卫生革命的试验。他在一名 8岁男孩 James Phipps的胳膊上划了 2个小口，置人取自感染牛痘 (牛奶工人中一种常见的轻微疾病 )妇女皮疹溃疡部位的物质。 6周后，詹纳给这个男孩注射了天花的疱疹液，但孩子并未患天花。 2年后。 1798年，詹纳总结了 23个临床病例，以证实他最初的实验并发表了论文： “对天花，在英国西部一些乡村尤其是格洛斯特郡发现的一种疾病也被人们称作 牛痘 的起因和后果的调查 ”。在世界范围内，这篇论文导致免疫学这门分支学科的诞生。2、列文虎克（ Anang Van Leeuwen Hotk）和微生物的发现。l 对于传染病的病因过去曾有许多的猜测和推理。直到荷兰人列文虎克用显微镜观察微生物后，传染病的生物病因学说才得到公认。列文虎克（ 1632-1723）青年时常到邻近的眼镜工匠处学习磨镜技术。 1676年，他用自己设计的显微镜，在齿垢、尿、静水和雨水的样品中，发现 “极其微小 ”游动的小生命，从而成为全世界第一个看见微生物的人 .3、微生物学的奠基人巴斯德（ Louis Pasteur）Louis Pasteur是一位化学家、微生物学家和免疫学家，他证明乳酸和酒精是微生物生命活动的结果，1878年，他提出了传染病的细菌学说。 通过一系列的试验，他认为，微生物减毒或灭活后若能保持原有的某些特性，动物接种后可能偶染微恙而不致死由此可获得抵御这一微生物的能力，从而得到制备减毒活疫苗的方法。l 19世纪末至 20世纪初，由于巴斯德等伟大科学家的巨大贡献，使这一时期成为免疫接种的标志性年代。 19世纪后期，巴斯德以极大的兴趣研究传染病的控制和预防。l 1881年，他利用高温培养获得了炭疽杆菌减毒株，并制成了炭疽疫苗 。l 1877年他发明了鸡霍乱疫苗。l 1885年，巴斯德制成狂犬疫苗，巴斯德用物理、化学或生物学的方法来减弱微生物毒力，获得减毒疫苗，为实验免疫学开辟了广阔的前景。从此以后，各种疫苗应运而生。疫苗的发展免疫预防的发展时期免疫预防的发展时期l 19世纪末 20世纪初，微生物学和免疫学迅速发展，促使更多的免疫预防制品问世，由于有些微生物不易减毒，有的即使毒力消失，往往其免疫原性也随之消失，同时也可能存在着毒力返祖的问题。于是许多学者开始致力于灭活疫苗的研究，大批灭活疫苗相继问世。 l 1798年天花疫苗问世l 1884年， Salmon和 Smith用加热灭活的猪霍乱免疫鸽子，证明可保护活菌攻击。l 1885年首次在人群中使用减毒活病毒 (狂犬病 )疫苗l 1890年， Kitasato和 Behring用三氯化碘处理白喉杆菌和破伤风杆菌产生的毒素，减弱其毒性，用以注射动物，制成能中和毒素的抗毒素，建立血清疗法，并为制备类毒素打下基础。l 1892年， Haffkine研制成霍乱活疫苗。l 1896年， Kolle报告用 56 lh灭活霍乱菌，制备成霍乱疫苗。l 1897年， Haffkine采用 70 lh灭活鼠疫杆菌，制备成鼠疫疫苗。l 1895-1898年， Pfeiffer、 Kolle和 Wright几乎同时分别将伤寒疫苗用于人体。l 1913年， Behring提倡用白喉毒素和抗毒素免疫。l 1915年， Widal开始使用伤寒副伤寒甲乙三联疫苗。l 1921年， Calmette和 Guerin研制成功卡介苗（ BCG）并正式用于人体。l 1923年， Glenny和 Ramon提出用白喉类毒素作人群免疫；同年， Madson首选使用百日咳疫苗。l 1924年破伤风类毒素 (TI)问世l 1926年百日咳疫苗问世l 1927年， Ramon和 Zoeller将破伤风类毒素（ TT）作预防接种。l 1930年， Theiler成功地将黄热病病毒在鼠脑内传代； 1932年，他将强毒通过鸡胚组织培养传代，获得了对猴和对人的弱毒株。 1937年制成 17D黄热病减毒活疫苗。 1909年第1个减毒活细菌疫苗 卡介苗 (BCG)问世，预防结核病l 1932年， Sellard和 Laigret研制成黄热病疫苗。l 1933年， Weigl研制成功虱肠斑疹伤寒疫苗。1938 1940年则采用鸡胚卵黄囊制备。l 1937年， Salk研制成功最早的流感灭活疫苗。l 1945年， Theiler制造成黄热病疫苗。l 1949年后由于组织培养工作的开展，以及免疫化学、免疫生物学的发展，更多的疫苗和提纯疫苗开始用于人类。l 1954年， Salk制成脊髓灰质炎灭活疫苗（ IPV）。l 1955年注射用脊髓灰质炎灭活疫苗 (IPV)开始使用l 1956年， Sabin制成脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）。l 1960年， Enders研制成功麻疹减毒活疫苗（ MV）。l 1962年， Weller研制成功风疹减毒活疫苗。l 1962年口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 (OPV)开始使用l 1963年麻疹疫苗开始使用l 1966年 Takahashi等研制成功流行性腮腺炎疫苗。l 1967年， Wiktor研制成人二倍体细胞狂犬病疫苗。l 1968年， Gotschlich研制成 C群脑膜炎球菌疫苗； 1971年又制成 A群脑膜炎球菌疫苗。l 1973年， Takahashi研制成水痘疫苗。l 1976年， Maupas等研制成乙型肝炎疫苗（ HBV）。l 1978和 1980年，肺炎球菌疫苗和 b型嗜血流感杆菌疫苗相继问世。 l 1986年首次使用基因重组疫苗 乙肝疫苗 (Hep B)l 1990年首次使用多糖结合疫苗 b 型流感嗜血杆菌疫苗(Hib)l 在本世纪前十年，已有 6种重要的疫苗获得批准，分别是 ：l 七价肺炎链球菌结合疫苗l 冷适应株流量疫苗 CAIVl 四价脑膜炎球菌结合疫苗l 高效价带状疱疹疫苗l 四价人乳头瘤病毒 VLP疫苗l 五价轮状病毒基因重配疫苗l 但这些显然不是疫苗研发的全部。l 按免疫系统对病原体的抵御程度来划分，疫苗开发有以下 3个层次：l 一是如果机体对某一病原体感染能够产生有效的免疫保护反应，那么，该疫苗在机体内所诱导出的免疫反应就应模拟这一自然免疫反应过程；l 二是如果机体不能产生足够的免疫保护，那么，该疫苗就应产生出自然免疫反应过程所无法达到的免疫保护效果；l 三是如果机体不能产生任何免疫保护作用的话，该疫苗就应产生出自然感染过程中所没有的免疫保护效果。l 事实上，现今上市的所有疫苗都只属于第一个层次，即这些疫苗所预防的传染病，在大多数被感染的人群中，机体通过自身免疫系统的抵御最终能够自愈。而有些自身免疫系统不能有效抵御的传染病，如艾滋病，如何通过接种疫苗以及接种何种疫苗来进行控制一直是疫苗开发者和免疫学家们苦苦思索的问题。l 总之，未来疫苗的研发将更加注重系统化 、理性化的研究，同时，目前危害人类生命安全的重大的疾病预防将是研究重点如艾滋病、癌症等。疫苗发展史上的三次革命l （ 1）巴斯德以及后来许多学者开创的灭活和减毒活疫苗。l （ 2）第二次是由微生物的天然成份及其产物，或将有免疫作用的成分重组而产生的疫苗。l （ 3）基因疫苗。 .疫苗的种类l 1、死疫苗：用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂，称为死疫苗。l 种类：伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。l 特点：免疫作用弱，必须多次注射，并且量要大。但易保存。l 2.活疫苗：用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂，称为活疫苗，又称减毒活疫苗。l 种类：卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。l 特点：免疫作用强，接种量小，一般只需接种一次。但稳定性差，不易保存。1.2 纯化的抗原（亚单位）疫苗亚单位疫苗：提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。利用纯化的抗原作疫苗可有效防止由细菌毒素引起的疾病。细菌毒素经处理后可失去毒性但仍有免疫力，这样的 “类毒素 ”诱导较强的抗体反应。由于使用类毒素对儿童进行预防免疫，白喉和破伤风已被有效地控制了。由细菌多糖抗原构成的疫苗能用于预防肺炎球菌和流感嗜血杆菌感染。由纯化的肽类组成的亚单位疫苗，已经用于 B型肝炎和流感。l 如乙型肝炎血源性疫苗，是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。l 例如 无细胞百日咳疫苗 则提取百日咳杆菌的丝状血凝素（ FHA）等保护性抗原成分制成，其内毒素含量仅为全菌体疫苗的1/2000，副作用明显减少而保护作用相同。又如提取细菌多糖成分制成的脑膜炎球菌、肺炎球菌多糖疫苗，以及流感病毒 血凝素 /神经氨酸酶 亚单位疫苗。优点和缺点亚单位疫苗与合成抗原疫苗的主要优点是其安全性和易于使用，然而，这些疫苗的生产很困难且不方便，保存期短，特别在发展中国家限制了它的使用。而且，纯化的抗原疫苗只刺激抗体反应，而不产生 CTL免疫，因为这些从外部摄取的抗原不能有效进入 MHC I类抗原提呈途径，不能被 CD8+T细胞识别，这极大地限制了这种疫苗在许多胞内微生物感染中的应用。 1.3结合疫苗l 结合疫苗（ conjugate vaccine）是将细菌荚膜多糖成分化学连接于白喉类毒素，为细菌荚膜多糖提供了蛋白质载体，使其成为 T细胞 依赖性抗原。结合疫苗能引起 T、 B细胞的联合识别， B细胞 可产生 IgG抗体，明显提高免疫效果。目前已获准使用的结合疫苗有 b型流感杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗等。细菌荚膜多糖具有抗吞噬作用，可保护细菌免受机体吞噬细胞的吞噬。提取细菌荚膜多糖制作的多糖疫苗早已应用。荚膜多糖属于 T细胞非依赖性抗原，不需 T细胞辅助而直接刺激 B细胞产生 IgM类抗体，不产生 记忆细胞 ，也无 Ig的类别转换。l 七价肺炎球菌结合疫苗 ,流脑 +结合疫苗 ,结合疫苗1.4合成肽疫苗l 合成肽疫苗（ synthetic peptide vaccine）是根据有效免疫原的 氨基酸 序列，设计和合成的免疫原性多肽，以期用最小的免疫原性肽来激发有效的特异性免疫应答 。目前研究较多的是抗病毒感染和抗肿瘤的合成肽疫苗1.5 基因疫苗（ DNA疫苗）基因疫苗指的是 DNA疫苗 ，即将编码 外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重组疫苗还没有经过注册。l 由于此疫苗不需任何化学载体，故又称裸露 DNA疫苗。 DNA疫苗的优势在于细胞内表达抗原能诱导细胞毒 T淋巴细胞 (CTL)反应，并且在没有佐剂的情况下，诱导体液免疫。另外，延长抗原的表达能满足增强免疫的需要， DNA技术相对简单，克隆新的抗原十分迅速，并且此类疫苗易于制备和纯化，便于制成联合疫苗，成本较低，接种后类似自然感染，且DNA疫苗十分稳定，无活疫苗毒力回升等问题。基因疫苗不仅能预防疾病，还可做为治疗用疫苗来治疗一些复杂难治的疾病，因而是未来疫苗研制的方向。l 令人鼓舞的是艾滋病疫苗和 T细胞淋巴瘤的基因疫苗已进入到了临床前阶段，丙肝、肺癌、乳腺癌等的基因疫苗正处在研究阶段。l 不足是目前其机制和安全性尚不完全清楚，一些问题有待解决，例如：外源性 DNA是否与宿主细胞基因组整合，是否诱导自身抗 DNA抗体的产生等。转基因植物疫苗l 用转基因方法，将编码有效免疫原的基因导入可食用植物细胞的基因组中，免疫原即可在植物的可食用部分稳定地表达和积累，人类和动物通过摄食达到免疫接种的目的，常用的植物有蕃茄、马铃薯、香蕉等。如用马铃薯表达乙肝病毒表面抗原，已在动物试验中获得成功，这类疫苗尚在初期研制阶段，它具有可以口服，易被儿童接受，价廉等优点。2. 佐剂和免疫调节因子针对蛋白质抗原的 T细胞依赖免疫反应的起动，需要摄入带佐剂的抗原。大部分佐剂诱导局部炎症，增加共刺激分子的表达和细胞因子如 IL-12的产生， IL-12能刺激 T细胞生长和分化。热灭活细菌是通常用于实验动物中的强效佐剂。然而，由于此佐剂激发的严重的局部炎症阻碍了其在人体中的应用。 疫苗的未来WHO对大规模公共卫生使用的新疫苗有什么要求l WHO对大规模公共卫生使用的新疫苗的一般要求是： l 、符合全球疫苗和免疫规划（ GPV）对疫苗质量政策声明中规定的质量要求。l 、安全，并对各自目标人群预防实际疾病有明显的效果。 l 、若用于婴幼儿，应容易适合国家儿童期免疫计划的免疫程序和时间。l 、不明显干扰同时接种的其他疫苗的免疫应答。 l 、制备疫苗应符合一般技术条件，如冷藏和贮藏容量。 l 、对不同的市场有不同的价格。CVIl CVI是 1991年由世界卫生组织等多个国际组织共同倡议创立的儿童疫苗计划 的英文缩写。 CVI是一个国际性事业，其目的是促进改进现有疫苗的质量和疫苗供给系统；促进从事疫苗研究和生产的国有企业和私营公司之间在研究开发新疫苗方面进行对话和合作；发展一个保证能在发展中国家应用的改进的和新的疫苗战略，以加强保护全球儿童免遭传染病的侵害。 CVI除了在疫苗和免疫接种方面发挥一个全球思想库的作用外，在实际工作中 CVI同 WHO的全球疫苗和免疫规划及联合国儿童基金会密切合作，共同解决一些已确定的问题，如改进发展中国家的疫苗生产质量和质量控制机构，协调和加速已定为优先发展的新疫苗的研究开发。CVI提出的理想疫苗l CVI提出的新的更好的理想疫苗是：l 婴儿仅需接种 1次或 2次而不是多次接种，即可预防多种主要传染病；l 能在婴儿早期接种，并可产生牢固的免疫力；l 采用新技术使多种抗原联合制成多联多价制剂；l 疫苗耐热稳定，在热带地区运输保存过程中能保持疫苗效力；l 可以口服或气雾方式免疫接种；l 能有效地预防多种疾病，包括人类免疫缺陷病毒病、急性呼吸道感染、腹泻及重要的寄生虫病；价格低廉，并可向发展中国家作技术转让。WHO在节约疫苗方面有什么改进l 世界卫生组织（ WHO）扩大计划免疫（ EPI） 1996年 5月印发了一个名为 “使用更少疫苗的两个简便方法 ”的材料。该材料认为，通过使用疫苗瓶监测标记（ VVMs）和已经开瓶使用的某几种疫苗，在冷链保存条件下剩余部分下次仍可使用，这两项改革可以大大节约疫苗， WHO估计实行这两项改进方法，全球每年用于疫苗购置的费用（ 9000万美元）可节约 30%。l 1996年 VVMs开始用于口服脊灰疫苗（ OPV）， 1-2年后用于其它疫苗，在疫苗运输过程中如遇超过规定的温度该标记即变色。现场工作人员即可拒绝使用，不变色的则可放心使用。l 开瓶后用不完的某几种疫苗下次仍可继续使用，这是一次较大变革，因为 WHO和联合国儿童基金会过去一直要求疫苗开瓶使用后，用不完时不管剩多少均应废弃。改革后的新办法规定允许继续使用是有条件的： 疫苗未过期； 疫苗可妥善保存于冷链条件下； 凡拿到医疗保健机构以外（如工作队、基层、强化免疫日活动）地方，则不能再使用，应于当日接种完后废弃之； 允许下次继续使用的合理保存疫苗仅限于 OPV、百白破混合制剂、破伤风类毒素、白喉破伤风毒素和乙肝疫苗，而卡介苗、麻疹疫苗则仍应在每次集中接种后即予废弃； 无菌操作情况不明，怀疑已被污染或已表明被污染时，均应废弃。l 这两项改革均须在有关人员经过培训并确实能掌握有关知识后才能实施。21世纪美国疫苗发展的重点l 美国医学研究所发表的题为 21世纪疫苗 的报告，把 26种已有或将有的防治急、慢性病的疫苗按其在美国应用后所获卫生裨益的大小和节省卫生保健费用的多少，分为四组。l 、 “最有利 ”组包括 7 种疫苗：预防性巨细胞病毒疫苗（用于儿童）、流感疫苗、 B群链球菌菌苗（用于孕妇和高危成人）、肺炎球菌菌苗（用于婴儿和 65岁以上老人）、治疗性胰岛素依赖型糖尿病疫苗、多发性硬化症疫苗和类风湿性关节炎疫苗。l 、 “很有利 ”组包括 9种疫苗：预防性衣原体疫苗、幽门螺杆菌苗、丙型肝炎疫苗、单纯疱疹病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、结核杆菌菌苗（用于高危人群）、淋球菌菌苗、呼吸道合胞病毒疫苗和治疗性黑素瘤疫苗。l 、 “有利 ”组包括 3种疫苗：预防性副流感病毒疫苗（用于婴儿和孕妇）、轮状病毒疫苗（用于婴儿）和 A群链球菌菌苗（用于婴儿）。l 、 “不大有利 ”组包括 7种疫苗：预防性莱姆病疫苗、厌酷球孢子菌苗、产肠毒素性大肠杆菌菌苗（用于婴儿和旅游者）、 EB病毒疫苗（用于儿童）、荚膜组织胞浆菌菌苗、 B群脑膜炎球菌菌苗（用于婴儿）和志贺菌菌苗（用于婴儿和旅游者）。我国儿童免疫预防的前景 1l 目前国外疫苗研究进展很快，新的疫苗不断研制成功，多苗联合应用已提到议事日程上来，与其它国家相比，我国儿童免疫还有一些差距，今后发展和改进的地方主要有以下几点：l 、免疫程序必需更加合理化。比如 WHO推荐在发展中国家育龄期妇女进行破伤风类毒素的注射，多数国家并未切实执行。我国最近已将此列入免疫计划中，以减少乃至消除新生儿破伤风。l 、加强研制和使用 MMR疫苗。由于我国大部分地区只用单价的麻疹疫苗，风疹疫苗和流行性腮腺炎疫苗，我们非但落后于欧美发达国家，而且落后于周围亚洲国家和地区。因此，我国将及早研制和使用 MMR联合疫苗，降低接种费用，用于儿童及少女。我国儿童免疫预防的前景 2l 、改进脑膜炎奈瑟氏菌多糖疫苗。流脑的流行主要为 A、 B、 C三群，近年来，我国流脑的流行菌群已有一些改变， A群已大大减少，代之以其它菌群，尤其是有不少地区 B群已占优势。为了提高免疫原性，必须进行多糖 -蛋白结合疫苗的研制工作，只有这样，才能更有效地控制流脑流行。l 、加强 Hib的研究和使用，以确定我国儿童是否需要使用Hib荚膜多糖 -蛋白结合疫苗。 Hib是发达国家婴幼儿细菌感染性疾病的第 1位病因，因而这些国家已将这一疫苗纳入常规儿童免疫中去，有效地控制了 Hib感染性疾病。 WHO和国外一些专家认为应将它纳入扩大免疫规划中去。我国有必要进行有关使用 Hib疫苗控制小儿化脓性脑膜炎和小儿肺炎等感染性疾病的研究。我国儿童免疫预防的前景 3l 、努力进行新疫苗的研制。除 Hib疫苗和脑膜炎奈瑟氏菌多糖疫苗外，还应进行其它一些新的疫苗的研制，包括结核病和艾滋病疫苗。已有的疫苗应进行改进和提高质量，同时将加强多糖 -蛋白结合疫苗和基因工程疫苗的研制。l 、进行多苗同时免疫方面的研究。一方面，疫苗不断增多，一种疫苗要多次接种，以加强免疫效果；另一方面，小儿传染病都发生在婴幼儿期，免疫效果越早越好。因此，进行多苗联合使用方面