细胞分化

Chap 6. 细胞分化,Cell differentiation,Cell differentiation and stem cell,Human: 1014 cells, 200 cell types,细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，由一 种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心。细胞分化发生于整个生命过程，在胚胎期最为重要。分化过程涉及形态结构的变化、基因活性状态变化、细胞内物质组成的变化和功能的变化；细胞分化的实质是细胞基因组中某些特定基因即奢侈基因被激活表达，产生组织特异性蛋白质的结果。,细胞分化是基因选择性表达的结果,细胞分化的转录水平调控：奢侈基因的表达管家基因(house-keeping genes)： 同一个体几乎所有细胞中均持续表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。奢侈基因(luxury genes)或称组织特异性基因(tissue-specific genes)：在不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征和功能。,转分化（transdifferentiation）,一种分化类型细胞转化为另一种分化类型细胞的现象。转分化需经历去分化和再分化过程哺乳动物体细胞的转分化： 克隆（核移植）借助卵胞质的重编程 iPS直接转染关键的转录因子,再生（regeneration）,指生物体部分组织器官缺失后的重建过程，不同类型生物的再生能力有明显差异再生过程有的通过转分化方式，有的通过G0期细胞重回细胞周期或干细胞参与,一、细胞的分化潜能,细胞全能性（totipotency）：单个细胞在一定条件下分化发育为完整个体的能力。全能性细胞（totipotent cell）：具有分化为完整个体潜能的细胞。受精卵是全能性细胞，伴随着胚胎发育，细胞的分化潜能逐渐被限定，经历了全能性多能性单能性的过程。通常哺乳动物8-细胞前的卵裂球具有全能性。体细胞克隆和iPS等研究表明高度分化的体细胞核仍然具有发育的全能性，即分化细胞保持了全部基因组信息。,Dolly羊的诞生和动物克隆（无性繁殖）途径,二、细胞分化与决定,细胞决定(cell determination) ：指细胞特性发生了不可逆的改变，发育潜力已经单一化。,细胞分化和决定的机制,胞质成分的不均匀分配细胞间相互作用 胚胎诱导：胚胎发育过程中，组织或细胞群影响邻近细胞分化方向的作用。 分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同方向的分化。方向分化的作用细胞外基质（ECM）的影响激素的影响,胞质决定子的不均匀分布导致子细胞不同的分化命运以细胞自身胞质组分为主决定发育方向的胚胎发育模式为镶嵌型发育 （mosaic development）,以细胞间相互作用为主决定细胞发育方向的胚胎发育模式为调整型发育（ regulative development），其中存在大量的胚胎诱导（embryonic induction） 。,脊索中胚层诱导外胚层形成神经管,三、干细胞（stem cell）,干细胞是具有自我更新和分化潜能的细胞，可以分化产生一种以上的“专业”细胞。,干细胞基本特性：自我更新多向分化潜能,干细胞的分裂体现自我更新特点,干细胞增殖方式：对称分裂不对称分裂,按干细胞生存阶段分类：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES cell）成体/组织干细胞：参与组织的再生和细胞修复按干细胞分化潜能分类：全能干细胞：8细胞前卵裂球多能干细胞：内细胞团专能干性能：如造血干细胞单能干细胞：如表皮干细胞、精原干细胞,成体/组织干细胞（adult/tissue stem cell）,几乎所有的组织都有干细胞分布通过对称分裂和不对称分裂维持组织干细胞的自稳定性具有可塑性（plasticity），即在一定条件下可发生转分化,造血干细胞HSC,ES cell来源ES细胞通常来源于囊胚内细胞团（ICM）,ES细胞体外培养的关键是应用饲养层细胞（feeder cells）和分化抑制因子（常用LIF）,ES细胞的特征形态：细胞呈集落生长，细胞间紧密堆积，无明显细胞界限，细胞体积小，核质比大，具有正常二倍体核型。生化：表达SSEA、AKP等，端粒酶活性高。,干细胞研究的主要临床意义细胞移植治疗或结合组织工程的人工器官移植,四、细胞分化与肿瘤,动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌（cancer）。 与正常细胞相比，肿瘤细胞的形态、结构、代谢、增殖和功能都发生了深刻的变化，其基本特征是细胞生长和分裂的失控及分化的异常，而癌细胞还有另一基本特征即转移。,癌细胞的基本特征,生长与分裂失控，成为“永生”细胞细胞黏着性下降，具有浸润性和扩散性及转移能力细胞间相互作用改变：识别改变、表达水解酶类、产生新的表面抗原蛋白或mRNA表达谱或蛋白活性改变，往往表达一些在胚胎细胞中表达的蛋白（表明分化程度低），端粒酶活性高染色体常呈非整倍性（aneuploidy），出现巨核、双核或多核，核质比显著增大,细胞周期失控接触抑制丧失，形成克隆定着依赖性丧失，可悬浮培养对血清依赖性降低可移植性,体外培养的癌细胞或恶性转化细胞的特征,接触抑制（contact inhibition）：正常细胞体外培养时呈贴壁生长，细胞增殖达到一定密度汇合成单层后停止分裂，细胞转入G0期。,细胞癌变是基因突变累积的结果,肿瘤发生的内因,原癌基因（proto-oncogene）或细胞癌基因（C-onc）：存在于正常细胞基因组内，与病毒癌基因具有相似序列的DNA片断。其正常表达产物是细胞增殖所需要的，但受到其它因素的作用，也能被激活成为癌基因（oncogene） 。癌基因：控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能导致正常细胞的癌变。抑癌基因（ tumor-suppressor gene ）：正常细胞中广泛存在的影响细胞周期的负调控因子 ，如p53基因、Rb基因，其产物起转录抑制因子作用，抑制细胞增殖。这类基因的突变或丢失可诱发肿瘤。,原癌基因产物：生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子,原癌基因与抑癌基因产物协调作用，避免细胞癌变,原癌基因的类型