糖皮质激素临床应用

糖皮质激素的临床应用,烟台毓璜顶医院风湿科2013-5,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的来源糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素分类糖皮质激素类药物适应证和禁忌症糖皮质激素副作用糖皮质激素的常用方法糖皮质激素类药物使用的注意事项,肾上腺皮质激素,球状带-盐皮质激素 主要为醛固酮，每天分泌量为200g左右束状带-糖皮质激素 主要为皮质醇，每天分泌量为15-25mg网状带-少量性激素,肾上腺皮质激素,通常所指的肾上腺皮质激素为糖、盐皮质激素， 不包括性激素临床常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素,糖皮质激素的生理作用,糖皮质激素属于类固醇激素（甾体激素）生理剂量糖皮质激素在体内作用广泛，不仅为糖、蛋白质、脂肪代谢的调控所必需，且具有调节钾、钠和水代谢的作用，对维持机体内外环境平衡起重要作用。药理剂量糖皮质激素主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。,糖皮质激素的生理作用,（一）糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制： 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血糖反应,糖皮质激素的生理作用,（二）蛋白质代谢糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长发育,糖皮质激素的生理作用,（三）脂肪代谢 促进脂肪分解- 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,糖皮质激素的生理作用,（四）水和电解质代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放引起低钾血症,糖皮质激素的药理作用,（一） 抗炎作用 抑制感染性和非感染性炎性反应 对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成但糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。,糖皮质激素的药理作用,（二）免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，抑制原发免疫反应的扩展,糖皮质激素的药理作用,（二）免疫抑制作用抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球蛋白浓度动物实验 小剂量肾上腺糖皮质激素主要抑制细胞免疫 大剂量肾上腺糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子降低机体防御功能，可致感染扩散加重,糖皮质激素的药理作用,（三）抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,糖皮质激素的药理作用,其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,肾上腺糖皮质激素分类,按合成激素的结构分类 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素：氢化可的松 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素：醋酸可的松、可的松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、帕拉米松、氟西奈德 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,肾上腺糖皮质激素分类,按作用时间长短分：短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙，作用时间为12-36小时长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,药理作用,服用等效剂量糖皮质激素,相同的抗炎作用,糖皮质激素的等效剂量,氢化可的松（20mg/片），相当于人每天的生理分泌量可的松（25mg/片）泼尼松（5mg/片）泼尼松龙（5mg/片）甲基泼尼松龙（4mg/片）地塞米松（0.75mg/片）倍他米松（0.6mg/片）,抗炎作用：1片=1片,糖皮质激素的等效剂量,注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计,不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究,Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物,甲泼尼龙地塞米松泼尼松龙 氢化可的松可的松 11 2.2 0.6 1 0,氢化可的松 vs 可的松,都是内源性糖皮质激素，与内源性糖皮质激素具有等效作用。氢化可的松具有生理活性可的松没有生理活性，肝脏发生代谢转换为氢化可的松发挥活性肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，需使用氢化可的松急性或严重应激状态使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用,泼尼松龙 vs泼尼松,泼尼松龙具有生理活性泼尼松没有生理活性，肝脏发生代谢转换为泼尼松龙发挥活性肝功能障碍患者，泼尼松不能有效代谢成为活性产物泼尼松龙，需使用泼尼松龙,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂 or 注射用无菌粉末（无色澄清液体）可静脉或肌内注射起效迅速药效最快，常作急救混悬型注射剂（乳白色微细颗粒混悬液）严禁静脉注射混悬液或乳浊液引起毛细血管栓塞一般仅供肌内注射吸收缓慢，药物作用时间延长。延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗关节内注射不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒-乙醇乙醇浓度10%时肌注有疼痛感静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。乙醇浓度60%时（体外试验表明）红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀，乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注，不能耐受乙醇者可应用琥珀酸氢化可的松,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,附加剂局部止痛剂苯甲醇0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1%有溶血现象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。甲泼尼龙说明书：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书：本品含苯甲醇，儿童禁用。,糖皮质激素治疗性应用的基本原则,糖皮质激素正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应症 （二）合理制定糖皮质激素治疗方案 （三）重视疾病的综合治疗（四）监测糖皮质激素的不良反应（五）注意停药反应和反跳现象。,糖皮质激素类药物适应征,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病过敏性疾病 急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等,糖皮质激素类药物适应征,器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证,糖皮质激素类药物适应征,预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等;作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,糖皮质激素类药物适应征,内分泌性疾病补充或替代治疗 治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症 生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗，增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗 治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病，各型先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶、17-羟化酶、11-羟化酶缺陷 治疗甲状腺危象、严重的Graves眼病、亚急性非化脓甲状腺炎 高钙血症,糖皮质激素类药物适应征,眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等其他疾病结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等；局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等,糖皮质激素类药物禁忌症,合理制定糖皮质激素治疗方案,糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制定，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。,糖皮质激素品种选择,短效激素氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症、肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生长期或终生服用生理替代剂量肾上腺危象：急性肾上腺皮质功能减退、慢性患者发生严重应激状况时，静脉滴注氢化可的松，无需肝药酶活化，直接迅速发挥药理作用中枢神经系统抑制、肝功能不全：口服氢化可的松,糖皮质激素品种选择,中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,糖皮质激素给药剂量,生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。长期服用维持剂量： 2.515.0mg/d小剂量：0.5mg/kg.d中等剂量：0.51.0mg/kg.d大剂量：大于1.0mg/kg.d冲击剂量： 7.530.0mg/kg.d。,糖皮质激素疗程,冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。,糖皮质激素给药途径,口服肌内注射静脉注射静脉滴注吸入局部注射点滴涂抹,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用,糖皮质激素副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢糖尿病， Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活（CMV、HBV、带状疱疹病毒） 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟 眼青光眼，白内障,糖皮质激素副作用严重程度的分类,糖皮质激素主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,骨质疏松、坏死抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性,糖皮质激素主要副作用的发生机理(2)心血管系统,高血压钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素和儿茶酚胺反应增加,糖皮质激素主要副作用的发生机理(3) 糖尿病,血糖、血脂升高促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解,糖皮质激素主要副作用的发生机理(4) 免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡,糖皮质激素主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,糖皮质激素类药物使用的注意事项,因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素,糖皮质激素减药中的问题,停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。,下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复过程,下丘脑分泌CRF恢复,垂体ACTH分泌正常,基础皮质醇产生恢复,应激情况下皮质醇分泌功能恢复,整个过程约需6 9个月,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论，临床研究结果有矛盾有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药正常人群口腔裂的发生率低：1/1000，发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,氢化可的松透过胎盘比例小：10%-15%(85%经胎盘代谢失活为可的松)治疗孕妇疾患泼尼松龙经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患地塞米松透过胎盘比例大：46%(54%经胎盘代谢失活)治疗胎儿疾患,局部用糖皮质激素类药物妊娠期用药,吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全，未发现与致畸有相关性。,全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药,糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌，乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%，经乳汁摄入的药量0.1%的母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量的10%。有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊，尽量避免使用。短效激素：内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。中效激素：在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药3-4小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。长效激素：未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。,长期应用糖皮质激素患者围手术期的处理,长时间使用GC治疗的患者，提高围手术期患者的手术应激耐受能力，是使这些患者平安度过围手术期的首要问题。正常人每日分泌约20mg的氢化可的松，在应激状态下其分泌量可达基础量10倍以上。长期使用GC的患者，其肾上腺皮质分泌功能处于相对不足，手术应激状态下不能分泌相应GC，有诱发GC不足的危象，在围手术期应给予GC作预防性保护,长期应用糖皮质激素患者围手术期的处理,有学者归纳各专家意见推荐（供参考）：（1）小手术，例如哮喘病人长时间使用泼尼松5mg/天治疗，实施疝修补时术