药理学调血脂药

第29章调血脂药与抗动脉粥样硬化药,Lipidemic-modulating drugs and Antiatherosclerosics,第一节 调血脂药,血浆脂质包括：甘油三酯（TG） 总胆固醇（TC） 极低度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度,高脂血症或高脂蛋白血症,HDL 正常 都称为血浆脂质代谢紊乱。,TC、TGVLDLLDL,浓度正常,高血脂与冠脉粥样硬化,冠脉粥样硬化与高血脂有关，降血脂防止冠脉硬化,血浆胆固醇水平与冠心病死亡率的关系,高脂蛋白血症分型,高脂血症治疗：,饮食疗法：早期或轻症患者多采用低胆固醇 和低动物脂肪食物，限制热量的摄入， 并辅以适当的体力劳动和体育锻炼；药物治疗：无效或较重患者，考虑调血脂药治疗,降低LDL、VLDL降低TG、TC升高HDL,调血脂药的作用,一、主要降低TC和LDL 的药物 1、HMG-CoA还原酶抑制剂：他汀类 2、胆汁酸结合树脂： 考来烯胺、考来替泊,二、主要降低TG 和VLDL 的药物 1、贝特类 2、烟酸类,调血脂药的分类,常用降血脂药（一）主要降低TC和LDL 的药物,1、HMG-CoA还原酶抑制药 （他汀类）： 洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀,已酰辅酶A,已酰已酰辅酶A,HMG-CoA 合成酶,HMG-CoA 还原酶,羟甲戊酸,胆固醇,他汀类药物,(-),抑制HMG-CoA还原酶，降胆固醇,他汀类作用机制,药理作用,降血脂作用明显： TC (20-25%) ；LDL-C(26-35%); 大剂量 TG (10-14%) ； HDL-C(5-8%)抑制HMG-CoA还原酶肝内胆固醇合成肝脏LDL受体表达血浆LDL及IDL的清除,临床应用,高胆固醇血症：尤其是IIa型 首选，也可用于糖尿病和肾素的高胆固醇血症等。,胃肠道反应、头痛或皮疹。转氨酶升高用药后1 6个月检测肝功能。骨骼肌溶解症: 肌痛、肌球蛋白尿、肾功能衰竭。孕妇及哺乳妇女禁用。,不良反应,考来烯胺（cholestyramine, 消胆胺，降脂树脂I号）【药理作用】,强碱性阴离子交换树脂,与胆汁酸形成络合物,排出,肠道,胆汁酸重吸收入肝,肝内源性胆固醇,肠道吸收外源性胆固醇,肝LDL受体，血浆LDL向肝中转移,血浆TC、LDL-C，HDL-C ,二、胆汁酸结合树脂,药理作用,明显降低血浆LDL-C和TC，也降低TG 胆汁酸结合树脂 + 胆汁酸 络合物 阻断胆汁酸肝肠循环 胆汁酸重吸收1、肝胆汁酸激活7羟化酶肝胆固醇向胆汁酸转化2、肠道胆汁酸胆固醇吸收,胆固醇水平下降后肝脏的代偿性改变,胆固醇肝细胞LDL受体血浆LDL向肝内转移血LDL-C和TCHMG-CoA还原酶活性增加，使肝脏合成胆固醇增多（故本类药物与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强）,IIa型 、 II b型、 杂合子家族高胆固醇血症 纯合子家族性高胆固醇血症无效。 用药后47天起效（ TC、LDL-C） 2周接近最大效应。 与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，有协同作用。,临床应用,腹胀, 便秘，恶心, 食欲减退。 干扰脂溶性维生素的吸收, 高剂量时可发生脂肪痢。 药物相互作用 妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内吸收 合用时需在本类药用前1小时或用后4小时服用。,不良反应,1、贝特类（苯氧芳酸类）非诺贝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；苯扎贝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；吉非罗齐（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；环丙贝特（ciprofibrate） ,1次/d,每次50-100mg；,二、主要降低TG 和VLDL 的药物,作用点：1. 增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。2. 减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。,临床应用降低TG. VLDL. IDL为主, 用于b. . 型高脂血症. 不良反应胃肠道症状、恶心、食欲不振、腹胀。偶有肌痛、尿素氮增高、转氨酶增高。,1、增加脂蛋白脂酶活性, 抑制脂肪组织中TG水解,2、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取, 甘油三酯和VLDL合成3、促进肠道TG排泄，轻度升高HDL。 -血浆中VLDL及甘油三酯水平,药理作用,2、烟酸（nicotinic acid）水溶性B族维生素，广谱调血脂 1. 大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白； 2. 抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白； 3. 增高高密度脂蛋白； 4. 扩张血管。,II、III、IV、V型高脂血症， 小剂量开始，饭间服用，预防心肌梗塞不良反应消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高高血糖及高尿酸血症消化道溃疡、糖尿病、痛风、肝功能损害、孕妇、哺乳妇禁用,临床应用,第2节 抗动脉粥样硬化药,氧自由基 (OFR)直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。 因此，抗氧化剂具有一定的防治意义。,一、抗氧化剂 普罗布考（probucol，丙丁酚）,【药理作用及应用】 人工合成的亲脂性抗氧化剂 1、抗氧化作用：抑制LDL的氧化修饰 2、调脂作用：降低TC、LDL-C和HDL-C， 用于各型LDL的高胆固醇血症,普罗布考（probucol）1. 阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；2. 抑制LDL的氧化修饰；3. 剂量：500mg，每日2次口服；4. 不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。,不良反应,1、胃肠道刺激症状，2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。3、肝功能异常、高尿酸、高血糖、肌痛4、可发生心电图异常，定期复查心电图 心律失常病人不用。,N-3类：-亚麻油酸、长链PUFA：二十碳五烯酸（EPA）和 二十二碳六烯酸（DHA）等，降血脂作用 较显著。 海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂）,又称不饱和脂肪酸。根据不饱和双键开始出现的位置分为：,N-6类：亚油酸和-亚麻油酸，降血脂作用弱。 玉米油、葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中，,二、多烯脂肪酸类 (polyunsaturated fatty acid,PUFA),作用点：1. 调血脂作用： 2. 非调血脂作用： 抑制血小板功能、减少血栓形成；抑制血管平滑肌增殖；等等。,作用点： 1. 调血脂作用：降低血TG、VLDL、胆固醇、LDL；增高HLD 2. 非调血脂作用： 抑制血小板功能、减少血栓形成；抑制血管平滑肌增殖；等等。,【临床应用】 适用于高三酰甘油型高脂蛋白血症。,【不良反应】 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。,三、抗血栓药物,阿司匹林 特小剂量就能抑制血小板聚集， 发挥抗动脉硬化作用， 慢性缺血性心脏病患者若无禁忌症 应每天服用75-325mg。,四、血栓溶解药,促使纤溶酶原纤溶酶 降解纤维蛋白和纤维蛋白原 限制血栓增大和溶解血栓，,来源于溶血性链球菌，有抗原性， 促使纤溶酶原转变为纤溶酶 迅速水解血栓中纤维蛋白血栓溶解。 治疗急性血栓栓塞性疾病。 i.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期治