肿瘤的生物治疗课件

肿瘤的生物治疗,新乡医学院一附院肿瘤科寇小格,肿瘤传统治疗方法有手术、化疗、放疗，已取得了很大的成效，但疗效难以进一步提高。近年，人们将治疗肿瘤的希望寄托于第四种治疗手段，既生物治疗，其中最热点的是肿瘤分子靶向治疗,第一节 生物治疗的概念,一、定义：主要是通过调整和增强宿主自身的防御机制，改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答而取得抗肿瘤效应。 肿瘤的生物治疗是通过生物反应调节剂来治疗,二、 生物反应调节剂的种类,1.天然或基因重组细胞因子 白细胞介素（Interleukin） 干扰素（IFN） 肿瘤坏死因子（TNF） 集落刺激因子（CSF） 等。2.抗肿瘤的各类体细胞 CIK细胞 DC细胞3.造血干细胞 骨髓干细胞、外周血和脐带血干细胞等。,4.抗体 各类抗肿瘤单克隆抗体、抗细胞表面标记抗体等5.基因治疗6.肿瘤疫苗7.抗血管生成类8.细胞分化诱导剂9.酶制剂及酶抑制剂,10.某些菌类及其有效成分 卡介苗（BCG）短小棒状杆菌（CP）链球菌（K432）济南假单胞菌等。11.中药 香菇多糖、云芝多糖、扶正女贞素LLE、人参花总皂昔、冬虫夏草12.有机酸及小分子合成剂 左旋咪唑13.其他,1.直接增强宿主抗肿瘤的反应。经免疫刺 激来增加效应细胞的数量或活性，或增加可溶性中介物的产生，如淋巴因子或单核因子等。 2.通过减少抑制性机制而间接增强宿主对肿瘤的免疫反应。,三、作用,3.增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力，如通过增加骨髓的白细胞前体来提高化疗病人的耐受力。4.改变肿瘤细胞细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，改变转移方式或使瘤细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感。5.预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟。,第二节 各类生物治疗的概况,肿瘤分子靶向治疗 细胞因子 过继性细胞免疫治疗,一、肿瘤分子靶向治疗,定义: 它是针对可能导致细胞癌变的各个环节，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长的一种全新的生物治疗模式。目前分子靶向治疗药物的发展，大多集中于讯号传导路径中的某一点。 优点：靶向性强，全身毒副反应小。,常见分子靶点:,Tyrosine kinase inhibitors (TKIs),Immuneeffector cell,Anti-ligand mAbs,BispecificAbs,Anti-receptormAbs,Ligand/toxin conjugate,scFv/toxinconjugates,Ligand-genisteinconjugates,IntracellularscFvs,Nucleus,Antisense,Inhibitors of other signalling molecules,常见的靶向药物,胞外的大 分子单克隆抗体：如抗表皮生 长因子受体(EGFR)的单抗 西妥昔单抗 胞内的小分子化合物：EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼,DNA,Mode of action of EGFR inhibitors,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,K,R,K,EGFR-TKI,EGFR-TKI,Signalling,Proliferation,Cell survival (anti-apoptosis),Growth factors,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,Angiogenesis,Metastasis,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGF,Antibody,（一）胞外的单克隆抗体,单克隆抗体可与其相应的抗原相结合（细胞膜表面受体或配体），从而抑制信号传导，发挥抗肿瘤作用。,单克隆抗体1,曲妥珠单抗Trastuzumab(赫赛汀)：是人源化单抗，它的靶目标是表皮生长因子受体-2（HER2） ，约三分之一的乳腺癌病人都有过度表达。临床上已经用于治疗乳腺癌。对于HER2阳性的乳腺癌，化疗+赫赛汀的疗效显著优于单用化疗。,针对EGFR讯息路径的分子靶向治疗,帕妥珠单抗(Pertuzumab /omnitarg)亦是针对HER2的单抗。,单克隆抗体2,利妥昔单抗(rituximab)/美罗华:针对B 细胞非何杰金淋巴瘤的CD20靶抗原,弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型(30%-35%), CHOP 方案一直是标准化疗方案。R -CHOP显著提高了完全缓解率(76%:63%), 无病生存时间及总存活率(58%:45%)等,毒副作用未见增加。,单克隆抗体3,西妥昔单抗(cetuximab)/ C-225 ：C-225是嵌合单抗，通过阻断EGF和TGF-a与EGFR结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌。,单克隆抗体4,贝伐单抗 (Bevacizumab)/ Avastin：抗血管内皮生长因子(VEGF)的单抗，是一种抗配体的单抗，用于治 疗结直肠癌、非小细胞肺癌等,（二）胞内小分子化合物,是一类分子小化合物，可进入细胞内抑制EGFR酪氨酸激酶等，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用,DNA,Mode of action of EGFR inhibitors,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,K,R,K,EGFR-TKI,EGFR-TKI,Signalling,Proliferation,Cell survival (anti-apoptosis),Growth factors,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,Angiogenesis,Metastasis,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGF,Antibody,吉非替尼Gefitinib （易瑞沙 Iressa ）,用于二线、三线方案治疗非小细胞肺癌，对东方女性、不吸烟的腺癌疗效较好,厄洛替尼（特罗凯）,也用于二线、三线方案治疗非小细胞肺癌，适应症较广泛。,格列卫glivec,慢性粒细胞白血病CML分子基础是染色体 9和 22易位形成Bcr-Abl融合蛋白。这一融合蛋白的Abl部分具有酪氨酸激酶的活性，引发 CML。 glivec 是Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，能有效地选择性地治疗 CML。,Glivec /imatinib是转移性胃肠间质肿瘤的 标准一线治疗，400mg/天是标准的初始剂量。,索拉非尼,索拉非尼(sorafenib)/多吉美治疗肾癌、肝功能Child-Pugh A级和B级的原发性肝癌，已取得明显的疗效，可使原发性肝癌的平均生存期提高2.8个月,Child-Pugh改良分级法：腹水 无 轻 中度以上血清胆红素（mol/L） 34.2 34.251.3 51血清白蛋白(g/L) 35 2834 28凝血酶原时间(秒) 14 1517 18肝性脑病 无 12 34级为56分，级为79分，级为1015分,二、细胞因子,细胞因子是由多种细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。分为干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化性细胞因子六类,（一）干扰素(IFN),主要作用：1.直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达;3.增强NK细胞的细胞毒作用；4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；5.直接抗细胞增殖和抗血管生成等.,IFN-a的有效病种,低度恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾癌 其他.毛细胞白血病,慢粒,多发性骨髓瘤; Kaposis肉瘤;内分泌性胰腺肿瘤;,恶性淋巴瘤,CHOP方案联合IFN-a已经成为治疗低度恶性淋巴瘤的标准治疗方案，北京公费医疗和大病统筹批准IFN-a用于低度恶性淋巴瘤 CTX 600mg/m2 iv.d1; ADM 50mg/M2 iv.d1; VCR 1.4mg/m2 iv.d1,8; PDN 100mg/m2 po.d15; IFN-a 6MIU sc.d22,23,24,25,26),（二）白细胞介素-2,IL-2在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用。IL-2具有多种生物学功能:诱导抗原刺激的T细胞增殖,增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的MHC非限制性LAK细胞活性,对其他细胞因子的诱导作用等。,IL-2的有效病种,肾癌恶性黑色素瘤,肾癌,IFN-a RR 15%IL-2 RR 15%联合IFN-a/IL-2无论RR或MST均优于单用其中之一； 5-FU 0.75/m2/d ivgtt d15 IFN-a 2MIU/m2/d sc d15 Q28 X 3 RR33%,恶性黑色素瘤,DDP 20mg/m2/d ivgtt d14 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d14 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d14 IFN-a 36MIU/d sc tiw IL-2 24MIU/d im d58,d1216 q21d X 34 cycles,（三）造血生长因子（CSF）,目前美国FDA批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种;G-CSF和GM-CSF的适应征:治疗化疗引起的白细胞减少症EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;TPO 或IL-11主要用于化疗引起的血小板减少症；SCF用于动员外周血祖细胞。,三、过继性细胞免疫治疗,CIK细胞：细胞因子诱导的杀伤细胞，其是一类淋巴细胞, 在体外与IL-2等细胞因子共同培养后回输给肿瘤患者。 树突状细胞瘤苗：采集肿瘤患者血液中的树突状细胞，在体外与多种细胞因子及肿瘤抗原一起培养后回输给肿瘤患者。,Isolationofmonocytes,Culture,Closed system for vaccine generation,Elut