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文档简介

,抗病原微生物药物药理 一、概述二、喹诺酮类、磺胺类及硝基呋喃类等合成抗菌药三、内酰胺类抗生素四、大环内酯类与多肽类抗生素五、氨基甙类抗生素六、四环素类与氯霉素类广谱抗生素,第一章 概述 第一节 化学治疗的概念一、化学治疗(chemotherapy) 使用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物(细菌、真菌、病毒等)、寄生虫、恶性肿瘤细胞,消除或缓解由它们引起的疾病。病原微生物的种类 细菌、真菌、病毒、放线菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体。,机体、抗菌药物、病原微生物之间的相互作用关系,二、理想的抗 病原微生物药物应具备的条件1、选择性高 2、不易产生抗药性3、毒付作用小 4、优良的药动学特性5、性状稳定 6、使用方便,价格低廉,三、几个重要概念 抗菌谱:抗菌药物抑杀病原微生物的种类和范围抗菌活性:药物抑制或杀灭病原微生物的能力抑菌剂:能抑制微生物的生长、繁殖的药物。 磺胺类、四环素类杀菌剂:能杀灭微生物的药物。 青霉素、链霉素最低抑菌浓度:能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度:能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。,第二节 抗菌药物的作用原理1、干扰细菌细胞壁合成 粘肽,青霉素类、头孢类、杆菌肽、万古霉素、磷霉素2、影响细胞膜的通透性 多粘菌素、二性霉素B、制霉菌素、新生霉素3、阻碍蛋白质的合成 氨基甙类、四环素类、氯霉素、红霉素 4、影响叶酸合成 磺胺类、TMP 5、抑制核酸代谢 利福平、喹诺酮,第三节 病菌抗药性产生的机制一、抗药性1、天然抗药性 2、获得性抗药性 抗药性可以通过染色体或质粒而传给子代。二、抗药性产生的机制(一)病菌产生灭活酶 1、水解酶 内酰胺酶、头孢菌素酶、青霉素酶、广谱酶、超广谱酶2、钝化酶 灭活氨基甙类,(二)病菌改变膜的通透性以增强膜屏障作用 病菌细胞膜中的微孔蛋白发生改变,使四环素、氨基甙类不易透过细胞膜。 (三)菌体内与药物结合的靶位的改变以降低病菌与抗菌药物的结合力 敏感菌PBPs(青霉素结合蛋白)种类增多,使敏感菌与青霉素类药物结合能力下降。 敏感菌核蛋白体30S上面的链霉素受体P10的蛋白质发生改变,使敏感菌与链霉素结合力下降。(四)病菌形成代谢拮抗剂与药物争夺靶酶。 金葡菌形成较多的对氨基苯甲酸,与磺胺类竞争二氢叶酸合成酶,使磺胺药作用下降。,第二章 喹诺酮类、磺胺类及硝基呋喃类等合成抗菌药第一节 喹诺酮类一、构效关系,1、图中虚线框内部分为抗菌作用的必需结构;2、在6位引入氟抗菌作用明显增强;3、在7位引入哌嗪与抗绿脓杆菌有关;4、在哌嗪环上引入甲基,可提高口服生物利用度;5、在8位引入-F或-Cl,口服吸收增加,抗菌作用提高;6、在1位引入苯环或环状基团,抗菌作用提高,1、第一代喹诺酮类药物: 萘啶酸主要作用于G-肠杆菌,2、第二代喹诺酮类药物:吡哌酸 在7 位引入哌嗪环, 对G- 肠杆菌作用增强,尚有较弱的抗绿脓杆菌作用,3、第三代喹诺酮类药物(含氟喹诺酮、沙星类 ) 诺氟沙星(氟哌酸)、培氟沙星(甲氟哌酸) 、氧氟沙星(氟嗪酸) 、左氟沙星(左旋氧氟沙星)、环丙沙星(环丙氟哌酸)。 在6位引入氟,,常用的喹诺酮类品牌: 悉复欢(环丙沙星)、泰利必妥(氧氟沙星,日本第一制药)、康泰必妥(氧氟沙星)、可乐必妥(左氧氟沙星,日本第一制药)、来立信(左氧氟沙星)、利复星(左氧氟沙星)。,二、第三代喹诺酮类药物的共性1、抗菌谱广 强大杀灭G 杆菌,包括绿脓杆菌,对金葡菌有良好的杀灭作用,某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体、及厌氧菌也有作用。2、口服吸收良好,体内分布广。3、不良反应少,耐受性良好。4、适用于:泌尿道感染、前列腺炎、淋病,呼吸道感染, G 菌所致各种感染,骨、关节、软组织感染。,四、各种常用喹诺酮类药物(一)诺氟沙星(氟哌酸)作用特点 第一个氟喹诺酮类药物,抗菌谱广,对 G 、 G+菌均有效,抗菌作用强。对绿脓杆菌、淋球菌有强大杀灭作用。 主要用于胃肠道、泌尿道感染及淋病。,三、抗菌原理 与敏感菌的DNA回旋酶亚基A结合,从而抑制了 酶的切割与连结功能,阻止DNA复制。,(二)培氟沙星(甲氟哌酸)作用特点 口服吸收好,生物利用度为90100%,血药浓度高而持久,体内分布广泛,还可通过炎症脑膜进入脑脊液。 抗菌谱同诺氟沙星相似,对金葡菌有较好活性。主要用于G 菌和葡萄球菌所致成人严重感染,如败血症、心内膜炎、细菌性脑膜炎、泌尿道感染、呼吸道感染等。,(三)氧氟沙星 作用特点 口服吸收快而完全,血药浓度高而持久,痰中浓度高,胆汁中浓度约为血药浓度的7倍。 左旋体的活性更高,不良反应更小。 为广谱、高效抗菌药,抗菌谱同诺氟沙星相似,但抗菌作用更强,抗 G+菌作用为诺氟沙星(氟哌酸)的24倍,对G 菌包括绿脓杆菌与诺氟沙星有同等强大的杀灭作用,不良反应少而轻微。 主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、肠道感染、妇科感染、浅表化脓性感染、眼耳鼻感染等。,(四)环丙沙星作用特点 口服生物利用度为3860,血药浓度较低,需静脉滴注。 抗菌谱广,对G+、 G 菌的抗菌作用比其它喹诺酮类药物更强,为活性最强者。抗菌谱和不良反应与诺氟沙星相似。 主要用于敏感菌所致的全身各系统感染,包括泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染等。,五、喹诺酮类抗菌药物研究的新进展 20世纪90年代各国投放市场的新喹诺酮有11种:洛美沙星、托氟沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、司氟沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲阀沙星、阿拉沙星,这些新喹诺酮与过去的第三代品种相比,或在抗菌作用或在药代动力学性质或在两方面都有所改善,各有其特点。 据不完全统计,近几年来,针对第一、二、三代喹诺酮类抗菌药物的缺点,已开发出了约50种各有特点的新一代诺酮类药物。其中已完成临床试验的有巴洛沙星、克林沙星、格替沙星、帕株沙星、鲁丽沙星、莫西沙星。 这些新喹诺酮的共同特点是既保留了抗G-菌的高活性,又明显增强了抗G+菌的活性,并对厌氧菌、支原体、衣原体等有较强作用。,当前新喹诺酮类研究的主要趋势1、抗菌活性的改造 如西他沙星对G-菌、G+菌和厌氧菌都有良好的抗菌作用。2、药物动力学性能的改善 正在研究的新化合物中,半衰期较一般喹诺酮延长的不少。为了提高口服吸收效果,研究了若干喹诺酮的前药,发现3位醛基的喹诺酮,在体内氧化成相应的羧基,可形成较高的血药浓度。如 NM-394经过结构改造得到的前药鲁丽沙星(日本新药)口服吸收良好。3、安全性的改善 4、新活性结构的探索,5、微生物来源的新喹诺酮的探索 1996年,从印度尼西亚西亚西加里曼丹土壤中分离出一株节杆菌,产生的诺酮YM-30059对多种G+菌有较强的抗菌活性。6、抗肿瘤与抗病毒药物的探索 近年发现若干喹诺酮类化合物有抑制拓朴异构酶的活性,并呈现抗肿瘤作用,启示经过结构修饰,有可能发展成为抗肿瘤药物,如稠环喹诺酮A-62176与A-74932具有抗肿瘤活性。7、耐药性克服的研究。,第二节 磺胺类抗菌药优点:抗菌谱广,性状稳定,价格低廉。对脑脊髓膜炎,鼠疫有效。分类:1、肠道易吸收类(短效、中效、长效) 用于全身性感染,SIZ、SD、SMZ、SDM/ 2、难吸收类 用于肠道感染,柳氮磺吡啶 3、外用类 用于眼部、伤面感染,SA、SML(磺胺米隆)、SD-Ag。,临床应用 1、呼吸道感染:SMZ+TMP 2、泌尿道感染: SIZ、SMZ+TMP 3、肠道感染:柳氮磺吡啶 4、眼部感染:SA 5、伤面感染:SML(磺胺米隆)、SD-Ag,抗菌谱:较广、 对G +菌、G 菌有效。抗菌原理 抑制二氢叶酸合成酶,抑制二氢叶酸的合成,影响菌体的核酸生成。,6、流脑:SD7、伤寒:SMZ+TMP8、鼠疫:SD+链霉素常用的磺胺药品牌:复方新诺明(SMZ+TMP)、百炎净(SMZ+TMP)、泻痢停(SMZ+TMP);双嘧啶片(SD+TMP)、斑马眼药水(SANa) 。 不良反应1、泌尿系统:结晶尿、血尿、加服NaHCO3 。2、过敏反应:皮疹、药热。3、造血系统反应:骨髓抑制、黄疸。4、消化道及神经系统反应:头晕、头痛、恶心呕吐。,TMP 抗菌增效剂 抑制二氢叶酸还原酶,抑制四氢叶酸生成,阻碍菌体叶酸代谢合成。 与磺胺合用,还可与青霉素、四环素、红霉素、庆大霉素合用,增效。例如: SMZ+TMP :复方新诺明、百炎净、泻痢停; SD+TMP:双嘧啶片。,第三节 硝基呋喃类抗菌药呋喃妥因 呋喃唑酮特点1、抗菌谱广;2、细菌对其不易产生抗药性;3、口服吸收后迅速破坏,部分以原型自尿中排泄,故血药浓度低,不适用于全身感染,主要用于泌尿道感染。,呋喃妥因药动学 口服吸收快,但在体内迅速破坏,4050以原型自尿中排泄,血药浓度低,不用于全身感染。作用与用途 尿液呈酸性时重吸收增多,抗菌活性增强,呈碱性时抗菌作用大为减弱。 用于泌尿道感染,如肾盂炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎。不良反应 毒性较低,常见胃肠道反应,偶有过敏反应,剂量过大或肾功不全者,引起严重的周围神经炎。,呋喃唑酮(痢特灵) 口服吸收少,肠道内浓度较高,对痢疾杆菌、大肠杆菌、霍乱弧菌等有抗菌作用。用于肠炎及痢疾。 不良反应少。,第三章 内酰胺类抗生素 青霉素类、头孢霉素类,必需结构:内酰胺环 第一节 青霉素类一、天然青霉素类青霉素G:干燥粉末性能稳定,水溶液极不稳定。 抗菌原理 1、选择性地争夺转肽酶,干扰敏感菌细胞壁粘肽的合成。 对于繁殖期的细菌有较强杀菌作用。 对人类毒性小,对真菌感染无效。,2、与青霉素结合蛋白结合,抑制敏感细菌的代谢酶,干扰破坏菌体。3、触发细菌自身的自溶性酶活性,引起细胞膜的损伤。药动学 全都以原型经肾排泄,90经肾小管分泌。 为了延长作用时间:1、使用普鲁卡因青霉素、苄星青霉素,用于轻症患者及风湿病患者防治细菌感染;2、与丙磺舒合用,丙磺舒可竞争性从肾小管分泌,延缓青霉素排泄。,抗菌谱 杀灭G+球菌、杆菌,G- 球菌,对螺旋体、放线菌亦有效。应用(1) 首选用于G+球菌感染,大叶肺炎、扁桃体炎、支气管炎等。(2)首选用于G- 球菌感染,淋病。(3)首选用于G+杆菌感染,白喉、破伤风。(4)首选用于钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。(5)首选用于心内膜炎。,不良反应1、过敏反应,注射肾上腺素0.51.0mg 进行抢救。 2、局部刺激。3、高血钾症。 抗药性1、细菌产生- 内酰胺酶。2、产生能与-内酰胺类结合的酶类,该酶与药物结合成无活性的化合物。3、内酰胺类与PBPS的结合减少,或产生新的PBPS 使-内酰胺类失去靶位。,二、半合成青霉素(一)耐酸青霉素 属苯氧青霉素类,Penicillin V、苯氧乙青霉素。 抗菌谱同青霉素,抗菌活性较低。(二)耐酸、耐酶青霉素 异恶唑类青霉素:苯唑青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素。药动学 耐酸,耐酶,不被耐药菌产生的青霉素酶所破坏,可口服,吸收好,血浆蛋白结合率高,约6070以原型从尿中排泄,肌注血药浓度高。,抗菌作用与应用 抗菌谱同青霉素G,抗菌活性低于青霉素G,但对产生青霉素酶的金葡菌有效。 用于抗药性金葡菌感染,慢性感染,双氯青霉素、氟氯青霉素的抗菌作用最强。不良反应 口服有胃肠道反应,个别有皮疹、麻疹,过敏反应,过敏者禁用。,三、广谱青霉素 氨基青霉素类优点:对G+、G- 菌有效,耐酸,可口服;缺点:不耐酶,对青霉素敏感菌的抗菌活力不及青霉素G。 常和-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦合用,显著扩大其抗菌谱。,氨苄青霉素 食物干扰药物吸收,应空腹口服。 对G+球菌、杆菌,G- 球菌、杆菌都有效,耐酸,但不耐酶。 主要用于呼吸道、胆道及泌尿道感染、脑膜炎、G- 菌引起的败血症、伤寒、副伤寒。 临床使用品牌:舒氨西林(氨苄西林)、优力新(氨苄西林+舒巴坦)。,阿莫西林(羟氨苄青霉素) 在酸性环境中稳定,口服吸收较好,抗菌谱和抗菌效果与氨苄青霉素相似。 临床使用品牌:阿莫西林、阿莫仙、力百汀安美汀(阿莫西林+克拉维酸)。,四、抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄青霉素 广谱青霉素,不耐酸、对绿脓杆菌有效。,第二节 头孢菌素类 头孢菌的培养液中提取头孢C,水解得7- 氨基头孢烷酸(7-ACA),侧链改变得半合成头孢菌素。优点 抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应较少、对- 内酰胺酶有不同程度的稳定性。分类 根据其抗菌活力分为四代:第一代:头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄;,第二代:头孢克洛、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢西丁、头孢孟多、头孢尼西、罗纳卡比;第三代:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢泊肟酯;第四代:头孢吡肟。药动学: 头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢泊肟酯经肠道吸收,能口服。 头孢菌素吸收后分布良好,能透入各种组织中,易透过胎盘、在滑膜液、心包积液中均可达高浓度。 一些头孢菌素如头孢呋辛、拉氧头孢、头孢曲松、头孢吡肟、头孢唑肟均能进入脑脊液达足够浓度,可用于脑膜炎的治疗。,第三代头孢菌素全身给 药后还可透入眼房水。胆汁中浓度通常较高,其中以头孢哌酮最高。 除头孢哌酮主要经胆汁排泄外,头孢菌素主要经肾排泄,肾功能不全者应调整剂量。 第三代头孢菌素全身给药后还可透入眼房水。胆汁中浓度通常较高,其中以头孢哌酮最高。 除头孢哌酮主要经胆汁排泄外,头孢菌素主要经肾排泄,肾功能不全者应调整剂量。 头孢噻吩、头孢噻肟在体内去乙酰化代谢而经肾排出,代谢物活性亦下降,其它一般以原形排出。,各代头孢菌素的作用特点 第一代头孢菌素:G+菌(+),对青霉素酶稳定,被G-菌的-内酰胺酶所破坏,对肾有一定毒性。 第二代头孢菌素: G+菌(+) 、 G-菌(+), 对多种-内酰胺酶较稳定,肾毒性较第一代有所降低。 第三代头孢菌素: G+菌(+) 、 G-菌(+) , 头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效。对-内酰胺酶有较高稳定性,对肾基本无毒。,第四代头孢菌素: G+菌(+) 、 G-菌(+), 对耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性杆菌仍有效。对某些-内酰胺酶更为稳定。 头孢菌素类与青霉素类、氨基甙类之间有协同抗菌功效。用途 第一代: 主要用于耐药金葡菌感染,口服品种主要用于轻、中度感染和尿路感染。 第二代:可治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。,第三代:可用于治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。 第四代:可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎 、菌血症、败血症等。抗菌作用机制 头孢菌素为杀菌药,抗菌机制跟青霉素类相似,抑制细菌细胞壁合成。耐药性 细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。,不良反应 与青霉素相似,偶可见过敏性休克,支气管痉挛及荨麻疹等。 第一代头孢菌素大剂量使用时,可致肾毒性。与氨基甙类合用有肾毒性协同,尤其是60岁以上患者应特别警惕。 头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可出现不耐乙醇(双硫仑样反应)现象。 使用某些-内酰胺类还可能出现凝血酶原减少或血小板减少和(或)血小板功能不良,而导致严重出血,特别是使用拉氧头孢的老年人、营养不良或肾功能不全者。,第三节 新型内酰胺类一、 内酰胺酶抑制剂棒酸clavulanic acid(克拉维酸) 由S. Clavuligerus菌产生的抗生素,内酰胺酶抑制剂,具有低的广谱抗菌活性,与其它内酰胺类抗生素合用,增强疗效。 Augmentin(奥格门汀):棒酸十羟氨苄青霉素 Timentin(替门汀):棒酸十羟噻吩青霉素,青霉烷砜(舒巴坦) 半合成内酰胺酶抑制剂,抗菌作用略强于克拉维酸,临床上需与其它内酰胺类抗生素合用。舒他西林(优力新):氨苄西林+舒巴坦(2:1),im头孢哌酮+舒巴坦(1:1),iv,二、碳青霉烯类亚胺培南(亚胺硫霉素) 作用特点:高效、广谱、耐酶等。 缺点:在体内迅速被肾小管内的二肽酶水解失活。 与二肽酶抑制剂西拉司汀(MK0791)合用,治疗G+、G-需氧菌、厌氧菌感染及严重感染,效果良好。泰能:亚胺培南+西司他汀,三、单环内酰胺类抗生素氨曲南(噻肟单酰胺菌素) 人工全合成并首次应用于临床的单环内酰胺抗生素。 对G-菌(+)有强大抗菌作用,同时具有抗酶、低毒、与青霉素无交叉过敏等优点。 主要用于G-菌所致的严重感染,替代氨基甙类抗生素。,四、氧头孢烯类拉氧头孢(羟羧氧酰胺菌素) 强效广谱抗生素,属于第三代头孢菌素,抗菌活性与头孢噻肟相似,对G-(+)菌及厌氧菌活性较强。耐内酰胺酶,血药浓度较为持久。 不良反应:明显出血,限制其应用,合用维生素K10mg/周防止凝血酶原减少。治疗多种重症感染,如败血症、脑膜炎、肺炎、腹膜炎, 对G-杆菌所致感染效果良好。五、头霉素类,第四章 大环内酯类与多肽类抗生素第一节 大环内酯类 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、白霉素化学结构:大内酯环及配糖体。抗菌机制:与敏感细菌核蛋白体50S亚基结合,通过对转肽作用和mRNA位移的阻断,从而抑制蛋白质的合成。 红霉素 链丝菌发酵产生的代谢产物,化学结构为:红霉内酯+脱氧二甲胺己糖+红霉糖。 药动学 不耐酸,制成红霉素肠溶片, 无味红霉素。 由胆汁排泄,肝肠循环。,作用和用途 抗菌谱与青霉素G相似,对G+菌(+)、部分G-菌有效,对军团菌有强大抑制作用。 用于敏感菌引起的感染,如军团病、肺炎、结肠炎、败血症、肠炎。不良反应 毒性较低,大剂量口服出现胃肠道刺激症状。,乙酰螺旋霉素药动学 耐酸,口服易吸收,体内去乙酰基,游离出有抗菌活性的螺旋霉素,驻留时间较长。作用和用途 抗菌谱与红霉素相似,对G+菌(+)有效,活性较红霉素低。 用于敏感菌引起的感染,如呼吸道炎、软组织感染。不良反应 不良反应少见,大剂量可致胃肠道刺激。,麦迪霉素药动学 吸收好,分布广泛,大部分由胆汁经粪便排出。作用和用途 抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似。 用于敏感菌引起的感染,如呼吸道、皮肤、软组织感染,对白喉有效。不良反应 不良反应少见,口服可出现胃肠道反应。,第二节 林可霉素及克林霉素林可霉素(洁霉素) 从链丝菌的培养液中提取得到,抗菌机制 与菌体核蛋白体50s亚基结合,抑制肽酰基转移酶,阻止肽链延伸。抗菌作用 对G+菌(+)、厌氧菌有较好疗效。用途 在骨及骨髓中有较高浓度,用于骨髓炎、厌氧菌感染。不良反应 口服后引起胃肠道反应,严重者引起假膜性肠炎。,克林霉素(氯洁霉素、氯林可霉素) 作用与应用和林可霉素相同。作用特点:(1)吸收较好,血药浓度为林可霉素的2倍;(2)对厌氧菌作用更强;(3)假膜性肠炎较少见。,第三节 多肽类抗生素去甲万古霉素、杆菌肽、粘菌素从需氧芽孢杆菌、链丝菌培养液中提取得到的多肽。 1、共同点(1)由肽链将各氨基酸结合成锁链状或环状的复杂结构;(2)有游离的 -NH2 和 COOH,呈碱性;(3)毒性较大,主要损伤肾脏;(4)细菌对多肽类抗药性形成较慢,无交叉抗药性。 2、临床主要用途(1)抗G+菌感染,去甲万古霉素、杆菌肽(2)抗绿脓杆菌感染,粘菌素,一、抗G+菌的多肽类抗生素去甲万古霉素 由链霉菌发酵产生的多肽类抗生素。药动学 口服不吸收,肌注可引起剧烈疼痛和组织坏死,需静滴给药,分布广,主要经肾排泄,体内驻留时间较长, t 为511小时。作用机制 与二糖五肽末端的D丙氨酰、D丙氨酸的羧基结合,阻止甘氨酸五肽的参入,阻碍细菌细胞壁的合成。,作用 对G+菌(+)有效,用于抗药性金葡菌引起的严重感染,如心内膜炎、肺炎、败血症、结膜炎、假膜性肠炎,无抗药性。不良反应 毒性大,主要为耳毒、肾毒。杆菌肽 由枯草杆菌发酵产生的多肽类抗生素。抗菌机制1、抑制类脂质焦磷酸酶,抑制脱磷酸化,影响磷脂载体的转运,影响向细胞壁支架输送粘肽,从而 抑制细菌的细胞壁合成。,2、与细菌的细胞膜结合,使膜通透性增强,胞内物质外流。作用与用途 作用和不良反应与万古霉素相似。 口服不吸收,肌注刺激性大,全身用药,主要经肾排泄,产生严重肾损害。 仅用于局部治疗(如:复方新霉素软膏,局部用、杆菌肽生理盐水,局部冲洗),用于皮肤伤口感染、软组织感染、耳鼻、膀胱炎症。,二、抗绿脓杆菌的多肽类抗生素粘菌素(多粘菌素E) 从多粘杆菌的培养液中提取的A、B、C、D、E五种成分之E,药用成份为多粘菌素E。药动学 口服不吸收,用于肠炎;外用局部创面不吸收,用于治疗局部创面感染,全身作用使用静滴、肌注方式。 分布于全身组织,肝、肾中浓度较高。 体内驻留时间较长,肌注有效血药浓度维持68小时,主要经肾缓慢排泄,注意积蓄中毒。,抗菌机制 带正电的NH2,与G-菌胞浆膜磷脂中PO4-3结合,改变膜通透性,使菌体内成份外漏而死亡。作用与用途 对G- 杆菌有效(+),主要用于绿脓杆菌感染,严重肠道及呼吸道感染。不良反应 全身用药毒性较大,主要有:(1)肾毒:蛋白尿、血尿、管型;(2)神经系统毒性:共济失调、神经肌肉阻滞导致呼吸抑制。,第五章 氨基甙类抗生素 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、沙加霉素一、共同特点 1、碱性,在碱性环境中作用较强。 2、易溶于水,性状稳定。 3、解离度大,吸收差,以原型经肾排出。 4、抗菌谱广,对G-菌、结核杆菌有效。 5、不良反应较大,听神经及肾脏毒性。 6、抗药性。 7、作用原理相同。,二、抗菌机制 对敏感菌蛋白质合成中的起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段都有抑制。1、起始阶段,抑止70s始动复合物形成。2、在肽链延伸阶段,与30s上的靶蛋白结合,使A位变形,mRNA错译成无功能蛋白质。3、在终止阶段,阻止终止因子R进入A位,使肽链不能释放,70s不能解离。,链霉素 从灰链霉菌的培养液中提取的抗生素。药动学 口服不吸收,需 im ,可透入胎盘,主要分布于细胞外液,大部分以原形自尿中排泄, 注射有效血药浓度可维持6 8小时,新生儿及肾功能不全者半衰期大大延长。作用 抗菌谱较广,作用于结核杆菌(+) 、多种G-杆菌 (+) 、某些G+球菌(+)。用途1、首选用于鼠疫、兔热病。2、结核早期治疗,和其它结核药合用。,3、尿道感染。4、心内膜炎,和penicillin合用。5、布氏杆菌病,和四环素合用。抗药性 细菌对链霉素易形成抗药性,迅速、持久,抗药程度较高,其机制有二:1、通过染色体外遗传物质-抗药因子的转移,使细菌获得抗药基因,合成抗生素钝化酶,如腺苷转移酶、磷酸转移酶。2、细菌染色体基因突变,使30s构型改变,使链霉素无法结合到靶位上。 抗药性较严重,与其它抗生素如庆大霉素、卡那霉素存在单向交叉抗药性。,不良反应1、第八对脑神经毒性:(1) 前庭功能损害, (2)耳蜗神经损害。2、肾脏损害。3、神经肌肉阻滞,引起神经肌肉麻痹。 机制为:链霉素抑制突触前膜乙酰胆碱释放,并阻断突触后膜乙酰胆碱受体。突触前膜释放乙酰胆碱需要Ca+参加,但链霉素能阻断膜上的“钙结合部位”,因此阻断乙酰胆碱释放。4、过敏反应,过敏者禁用。,庆大霉素 小单孢菌培养产生的三种成份C1、C1a 、C2复合而成。药动学 口服不吸收,需 im 或静滴,易透过胎盘,主要分布于细胞外液,大部分以原形自尿中排泄,新生儿及肾功能不全者半衰期大大延长。抗菌谱及用途 抗菌谱广,抗菌活性较强,抗菌效应强于链霉素,对G-杆菌及绿脓杆菌效果好。1、首选用于G-杆菌 如肺炎杆菌所致的严重感染: 败血症、肺炎、腹膜炎、骨髓炎;,2、抗绿脓杆菌感染,与羧苄青霉素合用;3、用于心内膜炎,和penicillin、羧苄青霉素、氯霉素合用;4、口服治疗肠道感染;5、治疗 G+金葡菌、抗药性金葡菌感染。6、中枢神经系统G-菌及绿脓杆菌感染。不良反应 与链霉素相似,但毒性比链霉素轻,前庭神经及肾脏毒性较常见。 少年儿童慎用,不宜与利尿酸、呋喃苯胺酸合用,以免增加耳毒性。,抗药性 暂时性,形成较慢,弱于链霉素,疗程不宜过长。,卡那霉素 从卡那链丝菌的培养液中提取得到,A成份为药用成份。作用与应用 药动学和抗菌谱与链霉素相似,但抗菌活性稍强,对多数G - 菌、结核杆菌有效,为第二线抗结核药。抗药性 易产生抗药性,细菌通过氨基甙转移酶使卡那霉素灭活。 改造卡那霉素分子结构,可获得抗药性低、抗菌谱广、抗菌活性强的半合成卡那霉素衍生物。如丁胺卡那霉素、妥布霉素。不良反应 耳蜗神经损害及肾损害。,沙加霉素 Sagamicin (小诺霉素 ) 为庆大霉素C1A的衍生物(称 C2B),6N甲基庆大霉素C1A 。 由相模湾菌或庆大霉素小单孢菌的变异株产生。作用特点1、广谱,对G+、G-细菌都有效,对绿脓杆菌、沙雷氏菌、大肠杆菌有较强的抗菌作用。2、对6乙酰基酶稳定。3、不良反应少见,第八对脑神经毒性、肾脏毒性发生率很低。,第六章 四环素类与氯霉素类广谱抗生素第一节 四环素类 结构为菲烷(氢化并四苯) 四环素与土霉素药动学 吸收不规则,不完全。土霉素吸收较差,用于胃肠道感染引起的腹泻。与Ca+,Mg+等络合,减少吸收。 分布广泛,能通过胎盘屏障,储存于肝、脾中,易沉积于骨、牙组织中,在肝脏浓缩,经胆汁排泄,存在明显的肝肠循环。 主要经肾脏排泄,部分以原形排出。在胆汁中、尿中浓度较高,有利于胆道及泌尿道感染的治疗。,作用原理 干扰菌体蛋白质合成。1、作用于30s,抑制始动复合物形成。2、抑制氨基酰tRNA与mRNA核蛋白体复合物在A位的结合,阻止肽链延伸。3、在终止期,阻止释放因子R进入核蛋白体,阻止肽链脱落。作用与用途 广谱抗生素,作用强度一般。 作用于G+菌、G-菌,立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫。,临床应用比较广泛。 首选用于立克次体感染:斑疹伤寒、恙虫病、Q热; 首选用于肺炎支原体引起的原发性非典型性肺炎。 细菌感染则用半合成四环素类:脱氧土霉素、二甲胺四环素。不良反应1、菌群失调引起二重感染,导致(1)深部真菌病。(2)假膜性肠炎,使用去甲万古霉素、甲硝唑治疗。2、影响牙齿、骨骼生长。3、肝毒。4、过敏反应及局部刺激。,脱氧土霉素 属半合成四环素类。药动学 脂溶性大,口服吸收迅速而完全。 对组织渗透力强,分布广,在脑脊液中可达较高浓度。 具有显著的肝肠循环,经肾小管重吸收,体内驻留时间长, t1/2为20小时 。抗菌作用与用途 抗菌谱同四环

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