克唑替尼治疗NSCLC临床数据解读

克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床数据解读,2012,UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。个体化治疗发展至今，随着克唑替尼的上市，未来非小细胞肺癌将进入分子亚型时代,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小细胞肺癌的最新分子亚型 ALK阳性非小细胞肺癌,腺癌鳞癌大细胞癌,未知,传统观点,未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增,亚裔肺腺癌患者突变图谱,87%患者已有可知驱动基因81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗,2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 的N-端与ALK的激酶区融合。,EML4,EML4ALK 变异1,HELP,1,496,981,WD,Basic,1,496,1059,1,1058,1620,TM,Kinase,ALK,Soda et al., Nature 2007; 448:561-567,非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK 融合,激酶,在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK 融合变异体，并证明其具有功能活性。转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 ，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。,Ou et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75,非小细胞肺癌中的EML4-ALK 融合,ALK激酶结构域,ALK positive defines an unique subtype of NSCLC,4,克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者和无克唑替尼治疗史的对照患者的生存期,Shaw et al., Lancet Oncol 2011;2:1004-12,0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,1,2,3,2/3线克唑替尼治疗,HR = 0.49, p=0.02,总生存期（年）,目录,克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读ALK阳性患者的优势人群其他靶点（ROS1 & c-MET）一线 or 二线,目录,克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1 & c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线 or 二线,*143例患者的缓解可评估；6例患者由于基线评估不充分不可评估。*259例患者的缓解可评估；2例患者由于基线评估不充分不可评估。按照RECIST版本1.0评估PROFILE1001。按照RECIST版本1.1评估PROFILE1005。包括“不能确定”和“早期死亡”。,PROFILE 1001 & 1005：疗效保持一致,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD,PROFILE 10052,100,+,+,N=成熟人群中240 例患者，不包括早期死亡、缓解情况不能确定和非可测量疾病的患者。+, 根据RECIST 版本1.1，包括淋巴结作为靶病灶时，完全缓解可包括相对于基线100%的最佳变化,N=133, 不包括早期死亡、缓解不能确定和非可测量疾病的患者。,按患者分类的克唑替尼治疗的肿瘤缓解情况,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD,研究1001使用 CTCAE版本3.0 并且研究 1005 使用 CTCAE 版本4.0.包括术语簇内报告的病例：水肿（水肿，周围水肿）、食管疾病（胃食管反流疾病、吞咽痛、食管痛、食管溃疡、食管炎、反流性食管炎、吞咽困难、上腹部不适）、神经病（神经痛、周围神经病、感觉异常、周围运动神经病、周围感觉运动神经病、感觉混乱）、视觉障碍（复视、闪光感、视力模糊、视觉障碍、玻璃体漂浮物）、心动过缓（心动过缓、窦性心动过缓）和疲劳（无力、疲劳）。,总体不良事件: PROFILE 1001/1005 (N=386)1的汇总数据,CHMP/EU 标签文件,目录,克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1 & c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线 or 二线,研究设计,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,主要入选标准ALK+ 根据中心FISH检测 aIIIB/IV期非小细胞肺癌1 种既往化疗 (以铂为基础)ECOG PS 02可测量的疾病允许治疗过的脑转移患者参加,N=318,克唑替尼 250 mg BID PO, 21天的疗程(n=159),培美曲塞 500 mg/m2 或多西他赛 75 mg/m2 IV, 第1天, 21天疗程(n=159),PROFILE 1007: NCT00932893,终点主要终点PFS (RECIST 1.1, 独立放射学评审)次要终点ORR, DCR, DROS安全性患者报告的结局 (EORTC QLQ-C30, LC13),随机化,转换到 PROFILE 1005的克唑替尼治疗,a利用标准ALK 断裂分离 FISH检测测定ALK状态b 分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 脑转移 (有/无), 以及既往 EGFR TKI (是/ 否),b,基线特征,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,A 克唑替尼的数据缺失 (n=1); 7例患者数据缺失 (克唑替尼, n=4; 化疗, n=3),主要终点: 独立放射学评审的无进展生存期 (ITT 人群),Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,无进展生存期的概率 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,时间(月),173933811201744915410,有风险的患者人数克唑替尼化疗,aRECIST v1.1; bITT 人群; c 经治疗人群,依据独立放射学评审的客观缓解率a,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,65.3,19.5,ORR (%),客观缓解率: 3.4 (95% CI: 2.5- 4.7); P0.0001,克唑替尼 (n=173b),化疗 (n=174b),80,60,40,20,0,治疗,总生存期的中期分析,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,a111 例患者转换到 PROFILE 1007外的克唑替尼治疗b利用等级保存结构失败时间法进行治疗转换调整后的危害比 : 0.83 (0.36 - 1.35),173129833711101741298434100,有风险的患者人数克唑替尼化疗,两组之间差异5%在15%的患者中出现的任何原因导致的常见不良事件 a,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,a. 未进行不同治疗时间的调整；b. 术语簇；c.化疗组中止吐药的使用显著高于克唑替尼组（67%vs20%）；化疗组中接受地塞米松治疗的患者人数也较多（94%vs25%）；d. 每个治疗组中报告了5级呼吸困难（n=1；1%）。,在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾”(例如：黎明或黄昏 )1,重影或后像2,克唑替尼治疗的特有视觉异常,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs 25012. Solomon et al., ECCO-ESMO 2011; Abs 3030,在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留 与客观存在光源无关的闪光强对比图像 翻动对准（例如：条纹）,患者报告的结局肺癌症状加重时间 a,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,概率 (%),100,80,60,40,20,0,04812162024,时间 (月),1627140179201513013 3110,有风险的患者人数克唑替尼化疗,a 胸痛、咳嗽和呼吸困难的复合终点,PROFILE 1007 是第一项在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中比较克唑替尼和标准化疗的随机III期试验既往治疗过的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，与单一药物化疗相比，克唑替尼治疗显著延长无进展生存期并改善客观缓解率与单一药物化疗相比，克唑替尼具有不同的副作用，并且一般可耐受和可管理与化疗相比，克唑替尼与肺癌症状和生活质量相对于基线的显著较大改善有关,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,PROFILE 1007 总结和结论 (1),目录,克唑替尼II期临床数据克唑替尼III期临床数据克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的热点问题解读其他靶点（ROS1 & c-MET）ALK阳性患者的优势人群一线 or 二线,其他靶点（ROS1 & c-MET）,克唑替尼: c-MET, ALK 和 ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂,Cui et al. J Med Chem 2011;54:6342-6363 and Pfizer data on file,克唑替尼(PF-02341066)与c-MET结合的共晶机构,第-7天,第25天,CT,PET,*后继研究中定义MET扩增的临界值降低到CEP2.2。,IV期 NSCLC, 一线方案后的进展ALK 阴性, 但是 MET 扩增很高 (CEP 5.0*)开始克唑替尼 250 mg b.i.d.治疗,Ou et al., J Thorac Oncol 2011; 6:942-946,MET- 扩增的非小细胞肺癌中克唑替尼活性的初步证据,1% 非小细胞肺癌病例中出现 (还在一些GBM和胆管癌中发现) 腺癌组织学显示年轻从不吸烟者和轻度吸烟者中存在大量ROS1重排与其他致癌驱动因子不重叠,Bergethon et al., J Clin Oncol 2012;30:863-70Takeuchi et al., Nat Med 2012;18:378-81,非小细胞肺癌中ROS1 重排,TPM3-ROS1,SDC4-ROS1,CD74-ROS1,EZR-ROS1,LRIG3-ROS1,ROS1,SLC34A2-ROS1,晚期ROS1+ 非小细胞肺癌可评估患者中的肿瘤缓解总结*,Ou et al., ESMO 2012. Abstract 1191PD,*缓解可评估人群不包括早期死亡/缓解不能确定的患者（n=19）。肿瘤ROS1 FISH阳性，但是ROS1融合基因表达阴性。表明疾病进展的第一次扫描前，克唑替尼停药6周。+,继续治疗。对于继续治疗的患者，缓解/病情稳定的持续时间是指第一次记录到肿瘤缓解/第一次用药到最后一次可用的治疗期间的扫描之间的时间。对于停止用药的患者，持续时间是指到疾病进展或死亡的时间。持续时间以周为单位表示。截止2012年8月20日，数据库中的数据。,相对于基线的最佳变化 (%),PD,最佳总体缓解,SD,PR,CR,80+,54+,44+,16+,44+,18,45+,36+,10+,28+,7+,12,15+,8+,25+,43+,24,7,9,总体缓解率 = 50% n=20 可评估缓解; 1 例完全缓解和9例部分缓解疾病控制率 = 第8周70%,100,80,60,40,20,0,20,40,60,80,100,优势人群,优势人群,轻微/从未吸烟患者腺癌EGFR野生型年轻患者（60岁）,无性别差异,病理学特征实性腺癌印戒细胞癌,大部分ALK阳性NSCLC患者均为轻微/从未吸烟,EML4-ALK,MGH data on file,90%,10%,与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻,东亚裔、腺癌、不吸烟患者的驱动基因图谱,克唑替尼优势人群 = ALK + ROS1EGFR野生型患者中，克唑替尼优势人群约为24%,腺癌/不吸烟/EGFR野生型患者，ALK阳性发生率31.25%,DW Wong, et al. Cancer 2008,优势人群,轻微/从未吸烟患者腺癌EGFR野生型（TKI原发耐药）年轻患者