酒精性肝病诊断与治疗进展

酒精性肝病诊断与治疗进展,成都中医药大学临床医学院 感染病的中西医结合治疗 周鹏程 2011.6.3,概述,1793年，Mathew BaillieBaillie首先认识到酒精和肝硬化的联系。近20年已经证实酒精消耗同肝硬化死亡有关全世界的酒精消耗正不断增,中国啤酒产销量连续五年居世界首位,中国的烈性酒消费占世界烈酒总消费量的2323，一举跃居世界，最大的烈酒消费市场到2010年，中国居亚洲葡萄酒生产和消费量之冠。,流行病学概述2006年中国居民饮酒率调查结果显示，和1991年比，居民饮酒率增长了17.3%，其中女性增长了73%2002年中国居民营养与健康状况调查显示全国15岁及以上人群饮酒率为21.5%，饮，酒者平均每次饮用白酒100149g,饮酒的模式肝损伤与酒的类型无关，而与其酒精含量有关。持续饮酒比间断性饮酒危害大危险剂量：酒精摄入量超过80克/日160克/日：5年可能不会肝硬化或酒精性肝炎；8年大多数男性酒精性肝硬化。,酒精当量酒精威士忌30毫升=白酒10克葡萄酒100毫升=白酒10克啤酒250毫升=白酒10克酒精量=量（ml）X酒精度数X0.8,性别如今女性饮酒者不断增加。女性较少被怀疑为酗酒，在晚期才被发现，更易发生肝损害，治疗后容易复发由于女性酒精分布的平均表面容积较小，她们摄取同样量酒精后血液中的乙醇浓度会较高即使戒酒女性也容易由酒精性肝炎发展为硬化。,遗传酒精清除率的个体差异可以达3倍之多。细胞色素P450-E1是乙醇非ADH氧化产生乙醛的关键。其基因多态性与酒精性肝病发生率没有关系。乙醛脱氢酶（ALD）将乙醛代谢成乙酸。）ALDH2负责大多数乙醛氧化。50中国人身体中有无活性ALDH2，因此这些人饮酒后会出现面色，泛红的乙醛反应TNF和纤维化有关酶类基因的多态性同酒精性脂肪肝炎的易感性有关,脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化,酒精性脂肪肝病,酒精性肝病发病机制临床表现与实验室检查酒精性肝病病理学诊断与鉴别诊断治疗进展,酒精性肝病发病机制,乙醇及其代谢产物对肝脏损伤幻灯片 3氧化应激和脂质过氧化幻灯片 4免疫及炎症机制免疫及炎症机制二次打击学说二次打击学说,乙醇及其代谢产物对肝脏损伤代谢途径：乙醇脱氢酶（ADH）少量酒精CYP2E1(微粒体乙醇氧化酶MEOS系统)乙醇10MMOL/L过氧化氢酶过氧化氢另： 胃肠道同工酶:-ADH及-ADH，阿司匹林及H2受体拮抗剂可影响其活性。 女性受过效应低及ADH同工酶活性低，更易发生酒精性肝病,氧化应激和脂质过氧化CYP2E1（细胞色素酶P450体系）是氧化应激的主要效应因素，CYP2E1在中央静脉周围高效表达，加上此区组织氧供不足，是酒精性肝病好发部位。CYP2E1抑制剂：马洛替酯可预防ALD的发生。过氧化产物：羟自由基（OH+）、超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟乙基自由基等,自由基及脂质过氧化作用机制自由基磷脂酶、脂质过氧化反应细胞膜通透性及流动性改变膜受体、离子通道环境改变直接影响DNA及蛋白质结构和功能,免疫及炎症机制,一：细胞因子与炎症介质幻灯片 7二：库普弗细胞和内毒素的作用幻灯片 9三：抗原加合物诱导的免疫反应,细胞因子与炎症介质TNF、IL、TGF-、TXA1/TXA2及其受体系统TNF:内毒素所致肝损害关键介质。不仅介导内毒素多种生物学效应，且能诱生其他促炎性细胞因子协同作用。近年发现核因子（NF-B）具有拮抗TNF的作用。,IL（白介素）:IL1IL6：肝损伤急性期细胞因子IL8：中性粒细胞趋化因子，具有刺激中性粒细胞趋化和溶酶体释放作用TGF-：诱导细胞外基质生产，抑制其降解，导致肝纤维化形成血栓素及其受体系统：调节肝窦微循环及增加细胞因子生产,库普弗细胞和内毒素的作用：ALD炎症和纤维化细胞因子主要来源肝细胞损伤后，发生凋亡和坏死，激活肝内库普弗细胞和血循环中单核细胞内毒素也是一重要激活介质 内毒素与库普弗细胞特异受体CD14及TOLL样受体结合激活该细胞，进而活化NF-B及其他转录因子，进一步释放大量自由基、细胞因子和炎症介质,肝细胞,肝细胞,星状细胞,肝窦内皮,枯否细胞,正常血流阻力的血窦腔,肝细胞,淋巴细胞浸润,细胞外基质蛋白,凋亡肝细胞,活化枯否细胞,血流阻力增加的血窦腔,抗原加合物诱导的免疫反应 -乙醛加合物,二次打击学说一次打击：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障碍，导致脂肪肝形成二次打击：脂质过氧化导致脂肪肝进一步发展,酒精性肝病病理学,基本病变肝细胞脂肪变性：轻度30%-50%；中度50%-75%；重度75% 形式：大泡性、小泡性肝细胞骨架损伤：肝细胞气球样变和Mallory小体肝纤维化,临床表现与实验室检查,临床表现幻灯片 15实验室检查幻灯片 16影像学幻灯片 18严重程度评价指标幻灯片 20,临床表现轻型酒精肝病：基本无症状酒精性脂肪肝：轻度无表现，中重度可以慢 性肝炎表现乏力、食欲不振、右上腹隐痛、腹泻等酒精性肝炎：明星消化道症状及肝肿大、肝区压痛及黄疸等表现酒精性肝硬化：代偿期和失代偿期,实验室检查一：乙醇浓度检查二：慢性乙醇中毒筛查指标：MCV（血细胞平均比容）95fl; AST/AIT2且AST350U/L; -GT(-谷氨酰转移酶)；CDT(血清糖缺陷转铁蛋白)为最敏感指标。三：反应酒精性肝炎指标：转氨酶：AST/AIT2参考，3强烈提示ALD血清炎症指标：细胞因子、白介素、C反应蛋白等氧化/抗氧化指标：SOD(超氧化物歧化酶)、GSH（还原性谷胱甘肽）、维生素类；MDA（丙二醛），蛋白结合物等,四：反应酒精性肝纤维指标：3型前胶原肽（P3P）、透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、4型胶原基质金属蛋白酶（MMP-1）/金属蛋白酶抑制（TIMP-1）.TIMP-1在脂肪肝不升高，在早期脂肪性肝纤维时升高。APO-A1：脂肪肝时达峰，随肝纤维下降，肝硬化时最低,影像学酒精性脂肪肝：超声:肝区近场回声弥漫性增强（强于脾肾），为亮肝，远场回声逐渐减弱肝内胆管结构显示不清肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝彩色多普勒血流提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常肝右叶包膜及膈回声显示不清或不完整CT:弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏CT比值1.0.7轻度1；0.5中度0.7；重度0.5.严重时，平扫肝实质密度低于血管影。,中度脂肪肝:肝脾CT值分别为17/62HU,重度脂肪肝,酒精性肝硬化超声：小结节性肝硬化，肝表面呈波纹状，肝内 回声密度增强。肝内血管减少或显示不清门脉高压征像：门脉13MM，胃左静脉4MMCT:肝叶比例失调，左叶及尾叶增大。肝叶表面凹凸不平，边缘钝，肝裂增宽，肝实质未见再生结节。门脉高压、脾大、腹水，静脉曲张等。动态扫描及强化时间延迟时间增加。,弥漫性肝硬化伴腹水,肝硬化、HCC伴脾大,严重程度评价指标综合临床实验室指标（composite clinical laboratory index,CCLI）;Maddrey判别函数（discrimination function,DF）:4.6x(凝血酶原时间-对照值)+血清总胆红素（mg/dL）,当DF32，提示预后不良，2月内死亡率高达50%。Child-Pugh分级终末期肝病模型Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgow alcoholic hepatitis score）,诊断与鉴别诊断,诊断标准-2006版酒精性肝病诊疗指南 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,长期饮 酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性40g/d, 女性20g/d；或2周内有大量饮酒史，80g/d临床症状实验室指标：AST/ALT2,-GT,PT(凝血酶原时间),TBIL, MCV影像学检测：超声、CT等排除病毒性、药物性、中毒性等其他肝病符合1、2、3和5或1、2、4和5可诊断，1、2、5可疑为酒精性肝病。,鉴别诊断,非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更强调AST/ALT比值，AST/ALT2应考虑ALD病毒性肝炎药物性肝炎中毒性肝损伤自身免疫性肝炎代谢性肝病,预后,处于晚期、不可逆阶段的患者即使戒酒也不能改善预后。 急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初几周恶化。可能需要1-6个月才能缓解，并且2050死亡。那些凝血酶原时间明显延长，对于肌肉注射维生素K无反应，血清胆红素超过20毫克者预后极差。酒精性肝炎即使戒酒缓解也很慢。 影响生存的因素包括年龄、饮酒量、AST:ALT比值和组织学及临床疾病的严重程度,治疗进展,戒酒幻灯片 25营养支持幻灯片 26药物治疗幻灯片 27并发症治疗肝移植展望,戒酒1心里治疗2药物辅助治疗：阿片受体拮抗剂-纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等,营养支持在戒酒基础上提供优质蛋白、高热量、低脂饮食，并注意补充维生素及叶酸等，必要时补充以支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。蛋白质1-1.5g/kg体重/天总热量=1.2-1.4X休息状态下能量消耗（30Kcal/kg体重）,药物治疗1 对抗和改善乙醇代谢药物：美他多辛（维生素B6衍生物）2 抗氧化剂：GSH前体药（GSH prodrugs): 还原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普罗宁维生素和微量元素:vitB、vitC、vitE 硒、锌锰（SOD）辅酶Q抗氧化或脂质过氧化：熊去氧胆酸（UDCA）、磷脂酰胆碱、水飞蓟素、牛磺酸、L-肉碱、美他多辛、别嘌醇、钙通道阻滞剂、己酮可可碱,3 丙硫氧嘧啶:实验研究可以减轻ALD大鼠肝腺泡3区缺氧状态4 金属硫因蛋白：一种含较多半胱氨酸残基的蛋白质，参与体内微量元素调节，有 清除氧自由基作用。5 抗内毒素药物： 抑制肠道细菌生长-乳果糖、双歧杆菌等 己酮可可碱-非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能增加细胞内cAMP,有效改善血流动力学，清除氧自由基，抗纤维化，同时可抑制TNF-基因转录，降低其下游效应因子水平。 抗TNF-抗体 依那西普-一种TNF-受体，可中和TNF-,6 甘草酸制剂：具有抗炎、抗过敏、保护肝细胞膜稳定性、免疫调节、促吞噬细胞活性及抗纤维化作用。还可阻断NF-B激活引起的各种细胞因子的生产，从而减轻肝损伤。7 胰岛素/胰高血糖素：可促进肝细胞再生8 抗肝纤维化药物9 中药：葛根、枳子减轻酒精中毒临床表现，降低乙醇浓度。葛根素能增强ADH活性。柴胡、黄芩、郁金、五味子、丹参