郭立新非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝病：现状与进展,卫生部北京医院 郭立新2014.9.12 乌鲁木齐,2,提纲,肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望,3,常见肝损害的类型,病毒性肝损害 药物性肝损害 脂肪性肝损害 酒精性肝损害 自身免疫性肝损害 先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损,4,肝细胞损伤的基本模式,两种类别非致死性: 变性、萎缩、肿胀致死性： 坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激,Kaplowitz N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：39,5,细胞膜结构和功能,维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点,6,生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础,糖蛋白,胆固醇,膜外液体环境,糖酯类,糖类,镶嵌蛋白质,表层蛋白质,磷脂双分子层,生物活性物质-(膜结构中)特殊蛋白质-膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)-细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。,7,肝细胞损伤的主要机制 细胞膜受损,细胞膜受损,胆管损伤,氧自由增加,转运系统功能障碍,肝细胞凋亡,线粒体功能障碍,8,生物膜的相互转化,直接联系,间接联系,9,细胞生物膜损伤的原因和机制,肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸等,脂质过氧化,氧自由基,丙二醛等,Ca2+依赖性磷脂酶,膜磷脂分解,胞膜泡形成,直接作用,消耗不饱和脂肪酸,与膜蛋白共价结合,免疫损伤,化学损伤,10,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,自由基,GSH等抗氧化剂,11,肝功能损伤,对有害物质的耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,12,与蛋白或脂肪、核酸等共价结合,亲电子基团,损伤肝细胞结构和功能Ca+-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏,肝细胞损伤肝细胞凋亡,耗竭GSH、诱导脂质过氧化,生物膜和肝细胞损伤的机制,释出酶类释出溶酶体酶,其他自由基,氧自由基（O2）,生物膜破坏,诱导免疫损伤,13,肝细胞损伤结果,膜受损，各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在损伤结果 严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征 肝衰竭,14,提纲,肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望,15,脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题,Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582AFan JG. J Hepatol .2005;43(3)：508-14Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752 曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21YJ Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47):6419-24,NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD： 酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝病：定义,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维化及肝硬化一系列病变其发病主要与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）和遗传易感性密切相关,NAFLD发病机制,Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,NAFLD发病机制,炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系,非酒精性脂肪性肝病的自然病程,非酒精性单纯性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎,肝硬化,肝细胞癌等疾病,NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因目前，西方国家NAFLD患病率约为20%-30%，亚太地区约12%-24% 很多研究提出NAFLD就是代谢综合征在肝脏的表现,Farrell GC, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007.,脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪 (VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖),梨形体型(皮下脂肪沉积),皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下,内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。,中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：156-161.,被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织,/chapters/www_obesity/obesity.pdf,环境的&感官的信号,行为改变,来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号,信号改变生理机能和新陈代谢,营养吸收,营养转运,脂肪合成,脂肪生成,脂肪贮存,脂肪分解以供人体能量需求,能量过剩,导致IR的多条机制均弥漫能量过剩的阴影,Jianping Ye.Front. Med. 2013, 7(1): 1424.,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,P140g/周,女性70 g/周)应考虑酒精性肝病如果男性乙醇摄入量20 g/d (或140 g/周),女性10 g/d (或 80g/d。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响酒精量换算公式为：g = 饮酒量(m1)酒精含量(%)0.8临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征,排它诊断的重要内容：酒精性肝病临床诊断标准,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.167,41,天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、-谷氨酰转肽酶(GGT) ，总胆红素 (TBil)，凝血酶原时间(PT) ，缺糖转铁蛋白（CDT和平均红细胞容积(MCV) 等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病,酒精性肝病临床诊断标准2,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.167,NAFLD的危险因素,排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑NAFLD:有2型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史近期内体重增加和腰围增粗腹型肥胖糖耐量异常或2型糖尿病血脂异常,NAFLD的危险因素,代谢综合征的其他表现近期生活方式改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等服用某些药物（抗抑郁药等）与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高肝脏疾病合并代谢紊乱的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和(或)肥胖，非复制状态的乙型或丙型肝炎等,NAFLD的诊断,对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析NASH可能的严重程度,NAFLD诊断时应当关注的指标1,人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素NAFLD常有一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。ASTALT通常1。部分患者转氨酶可正常如果血清转氨酶300 U/L, ASTALT15,应怀疑其他肝病可能,NAFLD诊断时应当关注的指标2,胰岛素敏感性/糖代谢状况: 对于FPG56 mmol/L且无糖尿病病史的患者,建议行OGTT影像学检查:腹部超声是首选的影像学检查方法, B超诊断NAFLD的敏感性为85% 95%,特别是存在弥漫性肝脂肪变时其阳性率更高。 必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,肝活检适用于下列状况,通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者; 存在众多进展性肝病的危险因素, 或疑有多种原因造成的NASH存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态;局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病用于客观评价的临床试验,NAFLD病理,肝细胞脂肪变性通常弥漫累及整个肝脏 局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见,49,提纲,肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望,50,中国NAFLD患者基线特征,NAFLD患者基线的共病知晓率普遍偏低NAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率基线肝酶异常占28-42%，脂肪化程度以轻度为主有中心性肥胖组的血压升高及HDL下降比例显高NAFLD年龄随代谢异常组分增多有增长趋势,治疗原则,减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证,NAFLD治疗选择推荐,* Quality of evidence applies to non-diabetics only,Diabetes obes Matab. 2011, 13(8):692-702,NAFLD治疗：第一阶梯-基础疗法,适于人群：各种类型的NAFLD目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退方法：改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒控制原发基础疾病或伴随疾病祛除病因和诱因，停用肝毒性药物 改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类 控制血脂异常 ：不常规使用降血脂药物,第一阶梯-基础疗法,单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单纯性脂肪肝一般不能逆转NASH，但可提高保肝药物对NASH的疗效可减少肝移植术后复发一般3-6个月可见脂肪浸润减轻,NAFLD治疗第二阶梯保肝药物治疗,不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和肝硬化的进展适用于NASH患者和单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效者,以及隐源性脂肪肝,第二阶梯保肝药物治疗,一般选用1-2种药物,治疗半年以上 水飞蓟素 多聚乙酰卵磷脂 维生素E 熊去氧胆酸 还原型谷胱甘肽 原则上不用五味子及甘草类胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用,GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制,GLP-1,控制血糖,降低体重,改善血脂,胰岛素抵抗改善,GLP-1R存在于人肝细胞,减少肝细胞内脂肪积聚,抑制肝脏脂肪合成,减轻炎症及纤维化，改善肝酶,脂肪肝改善,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,肝移植是唯一有效的方法移植后NASH复发率高,且进展迅速重度肥胖患者移植前应将BMI减至35kg/m2以下移植后需基础治疗防止复发,59,提纲,肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪