MODS+SIRS

多器官功能障碍综合征与全身炎症反应综合征诊治进展,成 军重庆医科大学附属第一医院血管外科,多器官功能障碍综合征 （multiple organ dysfunction syndrome, MODS）,在多种急性致病因素所导致机体原发病的基础上，相继引发2个或2个以上器官同时或序贯出现的可逆性功能障碍,恶化的结局是多器官功能衰竭( MOF),1、病因为急性，慢性疾病终末期发生的多个器官功能障碍或衰竭不属MODS2、同时或序贯性器官受累；而受损器官可在远隔原发伤部位3、机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制阻断，及时救治器官功能可望恢复4、MODS的功能障碍与病理损害在程度上往往不相一致，病理变化，也缺乏特异性5、MODS病情发展迅速，一般抗感染、抗休克及支持治疗难以奏效，死亡率高；而慢性器官衰竭则可以通过适当治疗而反复缓解,概念解读,1973年 Tilney: Sequential system failure 序贯系统衰竭1975年 Baue: Multiple, progressive, or sequential system or organ failure多发进行性或序贯性系统或器官衰竭1976年 Border: Multiple systen organ failure(MSOF) 多系统器官衰竭。1977年 Eiseman: Multiple organ failure (MOF)多器官衰竭 Polk： Remote organ failure 远隔器官衰竭1985年 Knaus: Acute organ system failure 急性器官系统功能衰竭1986年 Cerra: Post-traumatic multisystem organ failure 创伤后多系统器官衰竭1992年 ACCP/SCCM：Multiple organ dysfunction syndrome 多器官功能不全综合征1995年 全国危重病急救医学会议： Multiple organ dysfunction syndrome 多器官功能障碍综合征,MODS的发展,诱发MODS主要高危因素,高危因素,患者如果原有某些疾病，在其基础上机体受到上述创伤、损害后更易发生MODS 1. 慢性器官病变:如冠心病、肝硬化、慢性肾病等 2. 免疫功能低下:糖尿病、用免疫抑制剂（皮质激素、抗癌药物等）、营养不良等,MODS预后,0个脏器死亡率为3%1个脏器死亡率为30%2个脏器死亡率为50-60% 3个脏器死亡率为72-100%4个脏器死亡率为85-100%5个脏器死亡率为100%,70年代：损伤 感染 全身性感染MOF90年代：损伤机体应激反应SIRS MODS MOF当今：损伤 机体应激反应 SIRS/CARS失衡 MODS MOF,MODS发生机制认识的进展,发病机制,MODS的本质-机体炎症反应失控 炎症细胞激活和炎症介质异常释放 组织缺氧和自由基作用 肠道屏障功能破坏，细菌易位、毒素吸收,9,四个薄弱环节 休克、急性肾衰、ARDS和胃肠功能障碍,第一次打击休克/创伤/感染/烧伤,严重的SIRS,SIRS,MODS,第二次打击休克、感染、缺氧,康 复,SIRS,康 复,MODS,MODS二次打击学说,组织器官低灌注,组 织缺氧,无氧代谢,血流再分布,酸中毒,再灌注损伤,细胞功能障碍,炎症反应/全身性感染,MODS,缺血再灌注导致的MODS,低血容量和脏器灌注不足是ICU患者MODS主要原因,MODS,微循环功能障碍,基因调控与MODS,人们还发现，在炎症反应过程中，不同的机体对炎症的反应存在很大差异，因此意识到其中一定存在着某种内在东西。在有人对MODS的基因表达进行研究后，证明了这一点TNF、IL-1、IL-10等均存在基因调控序列上的变异,过度的炎症反应与免疫功能低下共存高动力循环与内脏缺血共存持续高代谢与氧利用障碍共存一个脏器损害，促发其它器官功能损害加重并互相影响,MODS发病过程特点,发生功能障碍的器官往往是损伤器官的远隔器官 从原发病到继发器官功能障碍在时间上有间隔 早期高排低阻的高动力状态，晚期低排高阻循环系统的特征 高氧输送和氧利用障碍及内脏器官缺血缺氧，使氧供需矛盾尖锐 持续高代谢状态和能源利用障碍 内环境紊乱，尤其O2与CO2、血糖、酸碱、电解质等失衡,MODS的显著特征,肾,器官衰竭发生率及次序,肝,原发性：直接损伤，功能不全发生早，多见于创伤后继发性：非致伤因素直接损伤，是机体过激反应所致损伤，常为原始损伤引起SIRS继尔MODS,MODS,MODS的分类,MODS 分型,单相速发型,双相迟发型,反复型,诊断标准,MODS临床分期及临床表现,病因治疗+支持治疗支持治疗有两个直接目标1.纠正器官功能障碍已造成的生理紊乱2.防止器官进一步损害（疾病发展本身的原因，诊疗中的医源性损伤）,MODS的治疗策略,积极治疗原发病监测生命体征控制感染改善全身状况和免疫调节保护肠粘膜的屏障作用及早治疗首先发生功能障碍的器官,治疗基本原则,器官功能支持-提高氧供,氧疗机械通气,补充循环血容量,增加血红蛋白浓度红细胞比容,Your Text Here,器官功能支持-降低氧耗,控制惊厥,镇静镇痛,呼吸支持,降 温,SIRS,MODS,CARS,思考？,为什么有些严重感染患者，经抗生素治疗及清除病灶治疗后可以痊愈；而另一些患者虽经抗生素治疗及清除病灶治疗无效死亡。显然，前者的病因是细菌，清除细菌感染和病灶就能治疗成功；后者必有细菌以外的病因，未能清除而死亡。现已认识后者病因是炎性反应持续存在的结局,感染、SIRS与脓毒症关系,全身炎性反应综合征与MODS的关系，既可能是二个独立的病症，也可能是一个病相互联系的二个阶段。其一，机体遭受各种严重致病打击后。在出现SIRS的同时，即可出现MODS，这种情况SIRS与MODS是同义词其二，有些致病性打击并非严重，已经启动了SIRS，当宿主再次遭受或轻或重的打击，如血容量不足、失血、缺氧、休克或感染等，宿主的炎性反应可以迅速发展恶化，导致MODS的发生,致病微生物及其毒素除直接损伤细胞外，主要通过炎性介质如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素（IL1，4，6，8）、血小板活化因子（PAF）、血栓素A2和血管通透性因子等的作用，机体发生血管内皮细胞炎性反应，通透性增加，凝血与纤溶，心肌抑制，血管张力失控，导致全身内环境紊乱，称为SIRS，常是MODS的前期表现。,SIRS概念,概念：指机体对致病因子防御性的应激反应过度,最终转变为全身炎症损伤病理过程的临床综合征,SIRS临床诊断标准,1991年，美国胸科医师学会，美国危重病医学会,全身高代谢状态+高动力循环状态！,SIRS临床诊断补充标准,2001年，欧美等五个学会，提出修正意见,279597ugL,全身炎症反应综合征的病因,引起SIRS的病因较多，基本上可分为以下两类：1、严重感染 由各种感染引起的SIRS其含义基本上与全身性感染（sepsis，国内原译名为败血症）相似。2、非感染性原因 主要指严重创伤、严重烧伤、急性胰腺炎、广泛的组织坏死、严重的缺血、缺氧和再灌注损伤及各种原因引起的微循环障碍等。这类原发病因本身可并无感染，但病程中容易并发感染，或者能发生非感染性的炎症反应。,促 炎 介 质 过 度 产 生,原始病因 感 染 非 感 染,抗 炎 介 质 过 度 产 生,全 身 反 应 全身炎症反应综合征 （SIRS） 代偿性炎症反应综合征（CARS） 混合性抗炎反应综合征（MARS）,平 衡 SIRS= CARS,细胞调亡 SIRS过度,免疫功能障碍 CARS过度,MODS SIRS过度,休 克 SIRS过度,局部促炎介质,局部抗炎介质,SIRS临床发病过程,SIRS的发展阶段,严重全身反应期,全身炎症反应始动期,局 部 反 应 期,过度免疫抑制期,免疫功能紊乱期,SIRS,肠道假说 Gut hypothesis内毒素学说 Endotoxin macrophyage hypothesis组织缺血再灌注微循环假说 Tissue hypoxia microvascular hypothesis,SIRS的发生假说,SIRS的发生假说,多年的研究发现内毒素是SIRS的触发剂有多种细胞因子参与SIRS的最初启动，其中肿瘤坏死因子TNFa、IL一1、IL-6、IL-8为最有影响的介质，有学者将这些介质称之为前炎性介质TNFa、IL一1既为原发性前炎性介质，又是激发继发性炎性介质的趋化因子炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎性介质，加重SIRS的瀑布效应,这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MODS,Direct: Scanning EM: normal endothelial cell junction Donald McDonald 1999,Normal,Substance P-1 min later,Study of Capillary Leak,Indirect: measuring microalbuminuria,感染、创伤等引起SIRS同时，机体也产生内源性抗炎物质。这些物质的失控性释放引起机体免疫功能下降。1996年Bone针对机体这种免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出了代偿性抗炎症反应综合征的概念。CARS发生主要与抗炎性介质合成（IL-4、IL-10等）、抗炎性内分泌激素释放(糖皮质激素和儿茶酚胺等)及炎症细胞凋亡等因素有关。,CARS （compensatory anti-infIammatory response syndrome）,MARS-混合抗炎反应综合征,体内同时存在着代偿性抗炎反应综合征CARS参与抗炎反应的重要介质包括IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF- )等如果抗炎细胞因子产生过多，往往会造成免疫功能受抑，造成混合的抗炎反应合征( mixed anti-inflammatory response syndrome,MARS),促使患者感染和其他并发症增加,促炎反应TNF-a, IL-1, IL-6, IFNTXA2, PAF细胞激活,抗炎反应IL-10, IL-4, TGF-IL-1ra ,Lipoxin细胞清除,抗炎,抗炎,MODS,促炎,促炎,抗炎,促炎,CARS,MODS,SIRS,MODS is the failure of the balance,促炎/抗炎 的失衡,创伤，疾病,过度的免疫抑制,严重的全身炎症反应,有限的早期炎症反应,局限性炎症反应,免疫失衡,减弱抗原攻击力减少炎性因子分泌,局部的炎性因子进入血流,帮助局部平息炎症反应,大量的炎性因子进入血液,促炎/抗炎失去平衡,感 染,43,SIRS时各种细胞凋亡理论,内皮细胞凋亡：内皮细胞凋亡可直接引起SIRS早期血管内皮细胞损伤，同时产生一氧化氮(NO)和内皮细胞黏附分子1(interceUular adhesion molecule-l，ICAM1)导致组织低灌注，从而引起氧自由基释放，进而介导多种组织细胞凋亡,淋巴细胞凋亡：在SlRS发展过程中，随着炎性介质释放，抗炎细胞因子合成与释放也相应启动，T淋巴细胞是免疫应答的核心，当抗炎细胞TGF-和lL-10明显升高时，抑制了淋巴细胞增殖，诱导Fas与FasL结合使T淋巴细胞凋亡,中性粒细胞凋亡：正常情况下，中性粒细胞以凋亡方式死亡，并被巨噬细胞识别、吞噬而清除，SIRS时淋巴细胞凋亡加速的同时，自发的中性粒细胞凋亡过程则延迟，导致其在多种组织内数量增加，失控的活化中性粒细胞可通过释放毒性代谢产物损伤内皮细胞线粒体和胶原组织,脏器实质细胞凋亡：在SIRS紊乱的机体内环境中细胞凋亡极易发生，由于细胞凋亡在全身由相同的倍体和受体所介导，Fas也在各种组织细胞中表达，推测脏器实质细胞FasL基因表达增加，进而引起脏器实质细胞凋亡,临床表现,SIRS的临床分期,SIRS是一个总称，因感染或非感染因素引起的SIRS临床表现类似，故根据临床表现将其分以下6期： 、原发损害期：为SIRS早期，T异常过高或过低；P增快，R加快；WBC异常、增高或减少。 、继发系统损害期（损害综合征）：全身原发症状加以下任意一项：精神状态异常；低氧血症；高乳酸血症；少尿。 、早期休克期（early septic shock）：损害综合征+血压下降、微循环充盈差，对输液和（或）药物治疗反应良好。,SIRS的临床分期,、难治性休克期：血压下降、微循环充盈差持续1h，需用正性血管活性药物 、MODS期：发生DIC、ARDS、肝、肾及脑功能障碍等及其中的任何组合、频死期,SIRS的临床处理,临床以对症处理为主，治疗的关键是防止、处理休克和弥散性血管内凝血（DIC）以及早期干预脏器功能障碍。（一）加强监护措施 1、生命体征的监护 连续监测心律、心率、呼吸 、BP、微循环 、体温、脉氧饱和度（SPO2）或血氧分压和血气分析 、中心静脉压（CVP）,SIRS的临床处理,2、重要脏器功能的监测： 阶段性（数小时、每天）监测，监测凝血功能和DIC指标、血尿素氮和肌酐、尿量；必要时监测脑电图（床边），每日检查眼底以早期发现脑水肿。如出现呼吸窘迫，应连续摄片以确定,监测项目以呼吸、血压、尿量及乳酸最重要,SIRS的临床处理,（二）SIRS的临床治疗 SIRS临床进展的连续性，决定了对各期的处理不能按期机械进行 1、治疗原发病 2、氧疗 3、维持有效循环和灌注 （a）扩容 （b）血管活性药物 4、维持水电及代谢稳定与营养支持,SIRS的临床处理,5、器官功能维护及支持6、免疫保护治疗 7、清除炎性介质和细胞因子 连续肾替代 血浆置换 8、抑制炎性介质和细胞因子 （a）非甾体类药物 （b）肾上腺皮质激素 （c）炎性介质单克隆抗体 （d）自由基清除剂的应用,SIRS的治疗抗炎介质的治疗,抑制或减少合成与释放：如已酮可可碱、氨吡酮、某些受体阻滞剂等，均可通过抑制TNF-a基因转录、TNF-a mRNA的翻译而阻止TNF- a的合成；其他抗炎介质如PGE、IL-4、还原型谷胱甘肽均可通过抑制IL-1、IL-4、IL-8和TNF- a释放，缓解过度炎性反应,这是治疗SIRS的基本内容,削弱或阻断其作用：使用TNF-a基因抗体、抗IL-1抗体，可与相应的细胞因子结合缓解其靶效应：如抗CD18单克隆抗体、抗ICAM-1和内皮细胞白细胞黏附分子1的单克隆抗体能阻断由脂多糖A、IL-1、TNF诱发的中性粒细胞与内皮细胞黏附，减轻炎性介质介导的组织和器官损伤,连续性动静脉血液滤过技术CAVH,CAVH治疗血流动力学稳定，对内环境影响小能明显地降低血清BUN、血清Cr、K+水平清除毒性产物，有效清除血循环中的炎性介质根据需要大量补液、脱水，能很好地保证静脉输液及营养支持改善患者心功能和呼吸功能，减轻组织间质水肿，清除体内代谢废物，维持患者的内环境稳定，其共同作用结果使TNF-a水平相对稳定,CAVH后的SIRS是一个复杂的细胞因子链锁反应过程；SIRS在大多数血液滤过患者中呈自限性过程但在一些高风险患者中，SIRS则仍有可能失控，形成MODS。因此，如何在滤过过程中保持全身系统的稳定，显得尤为重要,蛋白酶抑制剂乌司他丁,现有学者对乌司他丁进行的研究已经获得某些进展。Inoue等认为，乌司他丁对内毒素引起的SIRS具有明显的抑制作用。另据报道，乌司他丁对SIRS状态下释放至血液中的大量水解酶也具有明显的抑制作用，减轻正常组织器官的伤害；还具有抑制单核巨噬细胞、中性粒细胞过度释放炎性介质的作用；还可以减轻脂质过氧化、改善花生四烯酸的代谢等,处于理论探讨阶段的基因治疗,目前有望通过干预炎性刺激信息转导表达来改变全身炎症和MODS的病程发展现在研究最多的是核因子KB(nuclear factor，NF-KB)。NF-KB是一种快速反应的转录调节因子，几乎存在于所有细胞，能调控许多细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子、免疫受体等的生成，是基因发挥作用必须通过的基因开关NF-KB对炎性反应的形成和发展有重要的调节,国内外有关NF-KB为靶点的拮抗治疗,抗氧化治疗：吡咯烷二硫氨基甲酸可抑制NF-KB活性而减少促炎因子表达促进抑制性因子(inhibitor kappa B，IKB)生成：应用IKB的腺病毒表达载体，使IKB显型失活突变过量表达，可抑制NF-KB的核移位糖皮质激素：糖皮质激素既能直接作用NF-KB的p65亚基，从而抑制