抗生素及合成抗菌药

抗菌药,抗生素,人工合成抗菌药,-内酰胺类,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类,氨基糖苷类、多粘菌素类,四环素类及氯霉素类,（喹诺酮类、磺胺类）,第三十四章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素：-内酰胺环青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）头孢菌素类碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类等,-内酰胺环+ PBPS,自溶酶活化,水分内渗,菌体膨胀、变形,缺损,细菌裂解、死亡,与青霉素结合蛋白（PBPs）结合 抑制细菌细胞壁合成,【抗菌机制】,抑制转肽酶,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,抗菌特点：1. 对繁殖期强，对静止期弱：新合成细胞壁无作用2. 对人和哺乳动物细胞无影响：人细胞无细胞壁3. 对G作用强，对G作用弱,G+菌细胞壁厚而坚韧黏肽层数达50层以上,G-菌黏肽层1-3层、黏肽层外有脂蛋白、外膜、脂多糖三层结构,3. 耐药机制产生水解酶（青霉素酶） 水解-内酰胺环靶位结构PBPs改变降低PG亲和力降低细菌外膜通透性药物不能到达靶位缺乏自溶酶菌体自溶减少,【抗菌作用】,（一）天然青霉素 由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉。,第一节 青霉素类抗生素,青霉素发现者、英国科学家弗莱明,霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,钠盐或钾盐：稳定，易溶于水，易于保存 水溶液：24h降解，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子、青霉素酶（-内酰胺酶）分解破坏 需现用现配（超6h不用） 避免配伍,青霉素G（苄青霉素、盘尼西林、PG）“史上第一个抗生素”（1942年）,【体内过程】 吸收：不耐酸p.o.无效；常i.m.、i.v.gtt； 分布：全身各组织，不易透过血脑（炎症除外） 排泄：肾小球滤过、肾小管分泌（多数、丙磺舒竞争） 普通制剂：t1/2=0.5-1h,维持4-6h（肾功达7-10h） 长效制剂：普鲁卡因青霉素 肌注 24h（混悬剂） 苄星青霉素（长效西林）肌注 15d,1.抗菌谱 为窄谱杀菌药，繁殖期有效,【抗菌作用】,对真菌、病毒、立克次体、衣原体、支原体、原虫无效金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对该药易产生耐药。,G+球菌：溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌等G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌G-球菌：脑膜炎、淋病奈瑟菌放线菌、螺旋体（梅毒、钩端、回归热）感染,G+菌首选药,1. 链球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸； 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋病； 2. 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3. 钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4. 放线菌病5. 预防感染性心内膜炎,【临床应用】,呼吸系统、泌尿系统心脑、创伤感染,1. 过敏反应（最为常见，10%左右） 一般过敏反应：皮疹、荨麻疹、发热、气管痉挛、血清病、剥脱性皮炎 过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可迅速死亡。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。（多发生在给药后30min内）,【不良反应】,过敏性休克表现,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,1.问：问过敏史，有过敏史者禁用2.试：初次注射、停药间隔3d以上，更换批号时作皮试，皮试阳性者禁用。3 .观察：注射后留观30分钟4 .避免：避免配伍、避免局部用药、 避免久置、避免饥饿时给药5 .备用：肾上腺素,PG最严重的不良反应是什么？如何防治？,抢救,停药；皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,2.青霉素脑病：脑膜炎静滴大剂量、肾损严重、鞘内注射时，头痛、癫痫、惊厥、昏迷等3. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体过程中出现发冷、发热、头痛，开始治疗后6-8h发生；多数在发作后12-24h消失，少数致死（加用泼尼松）初次给小剂量，逐渐加量4. 其他：肌注引起局部疼痛、红肿、硬结（钾盐），钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症,二 半合成青霉素,代表：青霉素V抗菌弱，不宜用于严重感染,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对G+菌不及青霉素G。 耐酶主要用于耐药金葡菌感染,氟氯西林最强（MRSA无效） 耐酸口服吸收好。,PG 优点：高效、低毒、廉价 缺点：窄谱、不耐酸、不耐酶、易过敏,与PG交叉过敏药前t.c.s,3. 广谱青霉素（耐酸不耐酶）,氨苄西林：伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染阿莫西林：呼吸道、尿路、胆道感染，消化性溃疡,4. 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）青霉素,5. 主要用于G-菌的青霉素类 美西林、匹美西林、替莫西林,G+弱于PGG-强于PG,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林、呋苄、替卡、不耐酸、不耐酶、对耐药金葡菌无效临床应用：烧伤、术后、伤口继发感染等,第二节 头孢菌素类抗生素（先锋霉素）,与青霉素G比较： 化学结构相似，均有一个内酰胺环。 抗菌机制相同 抗菌谱较广 耐青霉素酶，不宜产生耐药性 过敏反应较少，部分药物可口服,头孢菌素类药物：第一代：头孢氨苄（）、唑啉（） 拉定（）、噻吩（I）、噻啶（）第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛第三代：头孢噻肟、头孢哌酮 他定、曲松、克肟第四代：头孢匹罗、吡肟,1. 吸收：多数注射给药 头孢氨苄、头孢克洛、头孢他啶等可口服。分布：体内分布广泛。第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障、血眼屏障3. 排泄：主要经肾脏排泄 头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。,体内过程,四代头孢特点比较： 对G+菌（耐药金葡菌）：1代2代3代 对G一菌：3代2代1代 肾毒性：1代2代3代（基无） 对酶稳定性：3代2代1代 第四代头孢菌素：对G+菌、 G一菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，对肾无毒性,1、第一代主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道、尿道感染。代表药物 头孢噻吩(先锋霉素I) 头孢氨苄(先锋霉素IV)口服 头孢唑啉(先锋霉素V)预防术后切口感染常用 头孢拉啶（先锋）口服,作用及应用,2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，G-杆菌感染作用强。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。代表药物 头孢克洛（希刻劳） 头孢呋辛酯（西力欣片） 头孢孟多对厌氧菌有效 头孢呋辛,3、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。头孢他啶：严重的铜绿假单胞菌感染头孢曲松：新生儿脑膜炎和肠杆菌所致的成人脑膜炎对肾基本无毒性。,4、第四代主要用于第三代头胞菌素耐药的严重感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟,【不良反应】毒性低，不良反应少过敏反应： 与青霉素类有部分交叉过敏（5-10%）2. 肾毒性： 不宜与氨基糖苷类和高效利尿药合用3. 双硫醒样反应：头痛、恶心呕吐、视力模糊、精神恍惚、血压下降呼吸困难等（措施：药间或药后3d禁酒）4.其他： 出血（抑制VitK）、二重感染、造血系统毒性,必要时t.c.s,药+酒：抑制乙醛脱氢酶，使体内乙醛蓄积，与戒酒药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应,三、其他-内酰胺类,药物分类：（一）-内酰胺酶抑制剂（二）碳青霉烯类（三） 氧头孢烯类（四）头霉素类（五）单环-内酰胺类,（一）碳青霉烯类亚胺培南,特点：高效、广谱、高度耐酶。代谢：易被肾脱氢肽酶降解失活。应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1:1混合成注射剂称为泰能。 临床用于多重耐药菌引起的严重感染、严重需氧菌和厌氧菌的混合感染,美罗培南,抗菌作用与亚胺培南相似，对肾脱氢肽酶稳定，无需与西司他丁合用,（二）头霉素类头孢西丁 与二代头孢相似（三）氧头孢烯类拉氧头孢、氟氧头孢 与三代头孢相似（四）单环-内酰胺类氨曲南,耐药性-内酰胺类的作用机制青霉素的抗菌谱青霉素的临床应用（G+首选药）青霉素的最常见、最严重的不良反应如何防止青霉素的过敏反应比较四代头孢的特点头孢的不良反应：过敏、肾毒性等,抗菌药,抗生素,人工合成抗菌药,-内酰胺类,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类,氨基糖苷类,四环素类及氯霉素类,（喹诺酮类、磺胺类）,第三十五章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类,第三代大环内酯类：泰利霉素、喹红霉素,一、大环内酯类概述,抗菌强久、易吸收、ADR少、PAE显著,红霉素【体内过程】 红霉素不耐酸，口服吸收少，胆汁排泄常用制剂：肠溶片或酯化物（依托红霉素/无味红霉素）、 硬脂酸红霉素、琥乙红霉素、 乳糖酸红霉素粉针剂、眼膏、软膏,红霉素抗菌作用 与PG相似但广 “广”在：某些G-杆菌（流感杆菌、百日咳杆菌、军团菌）、四体作用机制 抑制细菌蛋白质合成,临床应用 替代对PG过敏和耐药治疗军团菌病、衣原体、支原体肺炎的首选药,不良反应局部刺激：消化道反应饭后服或肠溶片2.肝脏损害：依托红霉素或琥乙红霉素易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁淤积性黄疸）， 停药可恢复，肝功能不良者禁用。3.过敏4.其他：高浓度静滴致血栓性静脉炎（i.m.剧烈疼痛，避免使用）,粉针剂直接用N.S溶解沉淀。先用灭菌水溶解再N.S.稀释,第二节 林可霉素类,林可霉素（洁霉素、林肯霉素）克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）常用,1.分布：广泛，骨、关节浓度高2.机制：抑制细菌蛋白质合成（与红霉素有拮抗作用）3.抗菌谱：比红霉素窄（抗厌氧菌作用强大）4.应用：用于厌氧菌所致的三腔（口、腹、盆）感染 (金葡菌引起的骨髓炎首选) 5.主要不良反应：胃肠道反应，长期用致肠道菌群失调引起假膜性肠炎,第三节 多肽类抗生素,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药,1.对(耐甲氧西林金葡菌-MRSA；甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌-MRCNS等）有强大抗菌作用2. 主要用于：G+严重感染（静脉给药） 假膜性肠炎等消化道感染（口服不吸收）3. 不良反应：耳毒性（可逆）、肾毒性、过敏、 快速静滴“红人综合征”（皮肤潮红、红斑）,抗万古霉素肠球菌（VRE） 饲料滥用阿伏霉素引起达托霉素抗VRE,大环内酯类代表药物红霉素的临床应用替代PG、军团菌红霉素滴注液配制红霉素不良反应肝毒性克林霉素应用 急慢性骨髓炎首选药、厌氧菌万古霉素应用：超级细菌万古霉素主要不良反应,抗菌药,抗生素,人工合成抗菌药,-内酰胺类,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类,氨基糖苷类,四环素类及氯霉素类,（喹诺酮类、磺胺类）,第三十六章 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类（根据来源）分类,1.吸收 P.O.难吸收肠道感染、肠道术前消毒 i.m.吸收快全身感染（少用静脉给药）2.分布 血浆蛋白结合率低 主要分布细胞外液，不宜渗入细胞内 肾皮质、内耳淋巴液浓度很高且浓度下降很慢 可通过胎盘屏障。不能通过血脑屏障。3.代谢和排泄 约90%以原形经肾小球滤过排泄治疗尿路感染,【体内过程】,1. 抗菌谱G-菌: 对G-杆菌(大肠埃希菌、肠杆菌属等) 有强大的杀灭作用；对G-球菌效差G+球菌:与-内酰胺类合用（协同）结核杆菌：链霉素、卡那霉素 铜绿假单胞菌：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等厌氧菌：无效,【抗菌作用】,2. 抗菌机制静止期杀菌药抑制蛋白质合成的全过程增加胞浆膜通透性，胞浆内大量物质外漏,【抗菌作用】,3. 耐药性存在部分或交叉耐药性主要产生钝化酶，使药物失活,（1） 耳毒性（不可逆）：原因：内耳淋巴液浓度高，损伤毛细胞（第8对脑神经）症状：前庭神经眩晕、恶心、呕吐、共济失调 新霉素卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素奈替米星 耳蜗神经耳鸣、听力下降、永久耳聋新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素奈替米星链霉素预防：问家族史、注意先兆、监测听力、避免合用、 老小慎用、孕妇禁用,【不良反应】,高效利尿药、抗组胺药、镇静药,邰丽华：无声世界的舞者,（2） 肾毒性：原因：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害肾小管（近曲小管）上皮细胞，出现肾小管肿胀，严重者坏死表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症、肾衰等 新霉素卡那霉素妥布霉素奈替米星链霉素预防：定期检查肾功，尿量240ml/8h停药 避免与肾毒性的药物合用 （第一代头孢菌素、万古霉素等） 肾功能不全慎用或调整剂量,（3） 神经肌肉阻滞与给药剂量和途径有关：原因：氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争，抑制乙酰胆碱释放，阻断神经肌肉接头兴奋传递。表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭预防：不宜静脉给药； 肾功能减退，血钙过低，重症肌无力患者慎用。 避免合用肌松药、全麻药。治疗：新斯的明，葡萄糖酸钙抢救,（4） 过敏反应链霉素多见表现：皮疹、药热、血管神经性水肿、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试 （2）肾上腺素+10%葡萄糖酸钙,【不良反应】,链霉素（来自1944年的第二抗生素）临床应用 1. 鼠疫、兔热病（土拉菌病）： 首选药，合用四环素2. 抗结核病一线药,庆大霉素 1969年研发，基层常用 1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；,2.临床用于（1）G-杆菌感染（首选！）（2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄,（3）与甲硝唑、克林霉素合用降低结肠术后感染（4）口服用于肠道感染及术前准备,妥布霉素抗菌作用同庆大霉素，但对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强35倍主要用于铜绿假单胞菌的严重感染,阿米卡星（丁胺卡那霉素）抗菌谱最广的氨基糖苷类对钝化酶稳定，不易产生耐药性。主要用于对其他氨基糖苷类耐药菌株的感染。,奈替米星 高效、低毒；不易产生耐药性 耳毒性、肾毒性最小大观霉素：淋病,总结,1.氨基糖苷类抗生素的代表药物2.氨基糖苷类抗菌谱 G-杆菌3.氨基糖苷类抗菌机理抑制蛋白质的合成4.氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应耳毒性5.肌毒性的抢救措施新斯的明 + 钙剂6.过敏性休克的抢救措施葡萄糖酸钙 + 肾上腺素7.兔热病、鼠疫首选链霉素,总结,8.一般G-杆菌感染首选 庆大霉素9.一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 阿米卡星10.抗菌谱最广的氨基糖苷类 阿米卡星11.毒性最小的氨基糖苷类 奈替米星12.毒性最大的氨基糖苷类 新 霉 素13.对淋球菌敏感的氨基糖苷类 大观霉素,抗菌药,抗生素,人工合成抗菌药,-内酰胺类,大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类,氨基糖苷类和多黏菌素类,四环素类及氯霉素类,（喹诺酮类、磺胺类）,第三十七章 四环素类和氯霉素,第一节 四环素类代表药物：天然四环素、土霉素、金霉素 半合成多西环素、米诺、美他,四环素（1948年最早的广谱抗生素） 特点 吸收：p.o.吸收不完全（多价金属离子、食物减少吸收；酸药促吸收）2. 分布：沉积于骨骼、牙齿；不易过血脑屏障3. 排泄：原型从肾脏排泄 部分从胆汁排泄,作用及应用 最早的广谱抗生素1. 作用：二菌四体一虫灵 基本无效伤绿结G+G-G+不如青霉素；G-不如氨基苷2. 因广泛耐药及ADR， 目前主要用于四体感染（非细菌性感染）,ADR胃肠反应：不宜与奶、豆制品、铁剂、 抗酸药同服2. 二重感染：鹅口疮、假膜性肠炎 （抗真菌药、万古霉素或甲硝唑治疗）3.影响骨牙生长孕妇、哺乳期妇女、 8岁以下小儿禁用4. 其他：大剂量肝、肾损坏,氯霉素特点 吸收：p.o.易吸收2. 分布：全身；易过血脑屏障3. 代谢及排泄：肝、肾,作用及应用 1. 作用：广谱抑菌药(G+G+菌 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用； 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好 对结核分枝杆菌、军团菌、支、衣原体、厌氧菌有效（第4代抗厌氧菌作用最强）2. 抗菌机制阻碍DNA复制（1）抑制细菌DNA回旋酶（G-）（2）抑制细菌拓扑异构酶IV （G+）,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机制 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制,【临床应用】1. 呼吸系统感染：替代大环内酯类治疗支原体、衣原体、军团菌病2. 胃肠道感染： 替代氯霉素用于伤寒、副伤寒（首选药）3. 骨骼、皮肤软组织感染替代林可霉素用于骨髓炎和化脓性关节炎（首选药）4. 泌尿系统感染：5. 其他：耳鼻喉、眼科感染,【不良反应】11. 胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）2、中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。3、过敏反应：药疹、红斑、光敏反应（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、软骨损坏：可能引起骨关节病（动物实验），儿童大剂量应用可致关节痛。孕妇、哺乳期、14岁以下慎用。5、其他： 跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性,诺氟沙星（氟哌酸） 敏感菌所致的肠道、泌尿道感染和淋病环丙沙星（抗菌谱最广的喹诺酮类） 抗G-菌最强的喹诺酮类 用于对氨基糖苷类、三代头孢耐药的G-杆菌感染氧氟沙星左氧氟沙星第三代中安全性、有效性最优莫西沙星（拜复乐）高效、广谱； 不良反应少，几乎无光敏反应,一、磺胺类药物共性,优点：抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑、鼠疫；使用方便（口服制剂），稳定性强、廉价,缺点：不良反应较多：肾损害，过敏抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,第二节 磺胺类和甲氧苄啶,磺胺：始于1935年（百浪多息）甲氧苄啶：1969年,磺胺类和甲氧苄啶抗菌作用机制,注意事项：1. 首剂加倍，足够剂量和疗程竞争PABA2. 清创排脓后用，普鲁卡因水解产生PABA，禁合用3. 人体直接利用二氢叶酸（外源性）4. 单用易耐药（不可逆）,（二）常用磺胺类药物 1、治疗全身感染（口服易吸收） 代表药物：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 应用：用于脑膜炎预防感染（泌尿、呼吸、消化系统） 2、治疗肠道感染（口服难吸收） 代表药物：柳氮磺吡啶（SASP） 应用：用于溃疡性结肠炎（首选药） 3、外用磺胺类 代表药物：SML、SD-Ag、SD-Zn（烧烫伤） SA-Na（眼疾）,肠道分解为磺胺吡啶：抗菌5-氨基水杨酸：抗炎,防治脑膜炎首选药之一,【不良反应与注意事项】 1、肾脏损害最主要（全身用药） 原因：在尿中溶解度低，析出结晶损伤肾脏 表现：结晶尿、血尿、尿痛、尿闭等 措施：（1）同服等量NaHCO3碱化尿液 多饮水稀释尿液 （2）定期查尿，避免长期用药 注意尿量、尿色 （3）老年人、肝肾功能不全慎、禁用,2、过敏反应 3、血液系统反应： 偶见粒细胞减少、再障，长期用药查血 G-6-PD缺乏者易可导致溶血反应禁用！ 4、中枢反应： 头晕、头痛、乏力禁止高空作业、开车 5、其他： 引起致死性核黄疸孕妇、新生儿、哺乳期禁用,二、甲氧苄啶（TMP）,分