病生第十二讲肝功能不全

第十五章 肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 病生教研室 路静,肝脏的功能,物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体等 生物转化: 药物、毒物、激素等。,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝细胞损伤,肝 性 脑 病(hepatic encephalopathy，HE),概念严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。,继发性，症状继发于严重肝脏疾病。,分为 4期：,同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；,分期与临床表现,肝性脑病第三期,第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁,(昏睡期),严重肝病(severe liver diseases),脑病(encephalopathy),？,病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,探索HE发病机制,HE发病机制 氨中毒学说 假神经递质学说 氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸（GABA)学说 综合学说,氨中毒学说(ammonia intoxication),正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡,肠道细菌对含氮 物质的分解 鸟氨酸循环 肾 脏 泌 氨 入肝 尿素 肾机体代谢脱氨 排出,一、血氨增高的原因（一）氨生成增加,1.鸟氨酸循环障碍,2. 门-体分流 氨绕过肝脏,（二）血氨清除减少,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation门- 体分流,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation门- 体分流,NH3,二、氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism),ATP,（3）ATP消耗过多。,2.干扰脑内神经递质 神经递质成分改变,脑内神经递质异常,3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport),细胞,中心论点,肝功能严重障碍,维持意识的基础,假性神经递质学说 False neurotransmitter hypothesis,假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT),与正常(真性)神经递质结构相似，可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争），但其功能却远比正常神经递质弱的一类物质(递质)。,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Liver Failure肝衰竭,Shunting门- 体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Liver failure 肝衰竭,Shunting门- 体分流,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,神志异常，昏迷,纹状体,扑翼样震颤,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imbalance hypothesis,血浆氨基酸分类 支链氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸,Healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA),Liver failure:BCAA / AAA0.61.2,氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance),氨基酸失衡引起脑病的机制,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战：,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；,肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低；,3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善。,提出依据,肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度增加,急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍,GABA学说,（GABA hypothesis）,主要论点,GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。 主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。,GABA作用示意图,1. 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短链脂肪酸-抑制脑能量代谢、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,当前观点（综合学说） 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA进入脑内,加重氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,肝性脑病的诱发因素,上消化道出血 高蛋白饮食 止痛、镇静、麻醉剂使用不合理 输血、感染 便秘、外科手术 氮质血症、酗酒 炎症、施行门腔分流术,上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？,1氮的负荷过度,血脑屏障通透性增强,TNF-：血脑屏障内皮细胞骨架重组IL-6、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒,镇静药、麻醉药、止痛药,脑敏感性增高,严重肝病患者，体内各种神经毒质增多,感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高,严格限制蛋白质摄入量,防止食道下端静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,防止便秘,防治 : (一)去除诱因 (Eliminating of precipitating factors),(二