免疫吸附疗法在自身免疫性疾病中的应用

免疫吸附疗法在自身免疫性疾病中的应用免疫吸附疗法在自身免疫性疾病中的应用 韩志武 姚国乾 作者单位 430010 解放军第 161 医院 全军血液净化中心 关键词关键词 免疫吸附疗法 临床应用 自身免疫性疾病 免疫吸附 Immunoadsorption IA 疗法是利用抗原 抗体免疫反应除去血浆中的致病因 子或利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子 达到治疗疾病目的的技术 自 1979 年应用于临床以来 受到广泛的关注 2002 年美国风湿病学会还把免疫吸附疗法纳入类风 湿关节炎治疗指南 一 免疫吸附基本概念 IA 治疗一般是将具有免疫吸附活性的物质固定在高分子化合物上制成免疫吸附剂 前 者称为配体 Ligand 是与吸附对象发生吸附反应的核心部分 后者称为载体 Carrier material 被选用为配体的物质有 A 蛋白 特定的抗原 DNA 特定的抗体 抗人 LDL 抗体 抗人 IgG 抗体 C1q 聚赖氨酸 色氨酸 苯丙氨酸等 被选用为载体的物质有琼 脂糖凝胶 葡聚糖 二氧化硅凝胶 聚乙稀醇珠 树脂等 IA 疗法可吸附抗体 抗原 肿瘤坏死因子 白介素等 其他还包括低密度脂蛋白 各 种副蛋白 循环毒素和内毒素等 通过综合作用 短期内控制疾病活动 减少重要器官损 害 恢复细胞免疫功能 因而也是一种重要的体外免疫调节技术 1 二 免疫吸附的应用指征 关于 IA 的应用 2001 年在英国召开的欧洲第一届免疫吸附研讨会上 与会专家一致 认为 IA 是继药物 手术治疗风湿免疫病之后的一种重要方法和前沿技术 它能使患者平稳 地度过危重期 最大限度地提供 治疗窗口期 在自身免疫性疾病重度活动期 病情呈进 行性发展趋势 重要器官受损严重情况下 不失时机地采用 IA 治疗 常常能获得较好的疗 效 1 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus SLE SLE 患者体内通常可检测出大量的自身抗体 降低抗体水平可以有效改善患者的预后 常用的吸附柱包括 A 蛋白吸附柱 DNA 吸附柱 多克隆抗人 IgG 吸附柱 Ig Therasorba 及 苯丙氨酸吸附柱 Immusorba PH350 等 IA 治疗适用于急性进展狼疮性肾炎及中枢神经系统狼疮 对药物疗法无反应 难治性 活动性高 自身抗体 CIC 呈现高值 冷球蛋白血症 高 球蛋白血症性紫癜 高粘滞综合 征 因副作用无法使用主要免疫治疗药物者 Braun 等 2 用葡萄球菌 A 蛋白 staphylococcal proteinA SPA 治疗 8 例常规免疫抑制 剂治疗抵抗的严重 SLE 患者 Suzuki 3 将右旋糖酐硫酸盐 dextransulfate DS 纤维素柱治 疗 19 例 SLE 患者 Stummvoll 等 4 用羊抗人 IgG 吸附剂治疗 16 例环磷酰胺 CTX 治疗 无效的 SLE 患者 Kong 等 5 采用 DNA 免疫吸附剂治疗 SLE30 例 综合治疗疗效 患者 病情缓解 实验室指标都有所改善如 CIC 和致病性免疫球蛋白下降 血肌酐逐渐下降 蛋 白尿减少且无复发 治疗后平均 SLE 活动指数 SLEDAI 由治疗前的 10 2 下降为 4 5 激素 用量明显减少 如用 DNA 免疫吸附剂能够较好的吸附患者体内的 DNA 抗体 减少抗体滴 度 能缓解患者病情 笔者单位 6 观察了 98 例系统性红斑狼疮患者 比较 A 蛋白吸附柱 PH350 吸附柱 DNA 吸附柱对系统性红斑狼疮的治疗效果 结果显示 A 蛋白吸附与其他两种治疗方法免 疫球蛋白清除率差异有统计学意义 P 0 05 但随观察时间的延长 不同吸附柱治疗的狼疮 活动控制情况差异无统计学意义 肖洁 7 采用 Meta 分析国内使用免疫吸附治疗狼疮性肾炎的随机临床对照试验的文献 结果显示在激素和环磷酰胺治疗的基础上 应用免疫吸附治疗的临床缓解率 RR 0 92 95 CI 1 08 1 45 和完全缓解率 RR 0 79 95 CI 0 85 1 62 高于单纯激素和 CTX 治疗组 远期复发率率低于单纯激素和 CTX 治疗组 2 2 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎 rheumatoidrheumatoid arthritiscarthritisc RARA 吸附法治疗 RA 最早应用的是色氨酸和苯丙氨酸免疫吸附剂 近年应用较多的是 Prosorba 吸附柱 Sanford Roth 8 等对 59 家风湿病机构的售后回顾性调查研究发现 Prosorba 吸附柱治疗难治性类风湿关节炎的有效率为 53 8 Griffiths 9 对 Prosorba 的效价比分析显 示 对于难治性类风湿关节炎 其性价比高于 TNF a 抑制剂的治疗 董全文等 10 制备了 5 种不同的类风湿关节炎吸附剂 用类风湿关节炎病人血清作静态吸附实验 实验发现 以 纤维素球为载体 环氧氯丙烷活化后固定苯丙氨酸为配基的吸附剂综合吸附效果最好 该 吸附剂对病人血清中 gGRF IgMRF IgARF 的吸附中分别为 39 3 56 0 28 1 该 吸附剂的血液相容性良好 能够满足临床应用要求 Hadika 11 等将体外白细胞吸附器 cellsorba 应用于类风湿关节炎治疗 不仅能够有效改 善关节炎性症状 还能改善血管炎相关的症状 且患者血清和滑膜液体中 TNF a IL 15 RANTES 明显下降 IL 10 水平明显升高 提示 cellsorba 有可能通过调节体内细胞因 子水平有效治疗 RA 目前 其他类型的细胞吸附柱如特异性 T 细胞亚群吸附柱 如 CD4 CD8 T 细胞吸附柱 已处于研究阶段 下一步可用于 RA 的临床治疗 3 中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎 ANCA ANCA associatedassociated vasculitisvasculitis AAV AAV 免疫吸附治疗能快速 有效降低血清 ANCA 水平 抑制血管炎活动性 改善肾功能 胡伟新等 12 采用葡萄球菌蛋白 A 免疫吸附治疗 6 例 ANCA 相关血管炎伴活动性肾血管炎 患者 治疗前 BVAS 评分 15 22 分 均有肾功能不全 采用甲基泼尼松龙静脉冲击联合葡 萄球菌蛋白 A 行 IA 治疗 隔日 1 次 每次吸附血浆 4 5L 共 3 10 次 后续口服泼尼松及 霉酚酸酯 1 5g d 结果首次 IA 后 1 例血清转阴 其余 5 例下降 37 2 70 4 3 次后 IA 水平下降 67 8 91 5 吸附结束后下降至基础值 9 6 6 3 治疗随访 3 12 月 3 例缓 解 2 例稳定 1 例死亡 4 特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜 Idiopathic thrombocytopenic purpura ITP ITP 患者血小板相关抗体 platelet associated immunoglobulin PAIg 检出率高达 80 以 上 还有针对血小板内抗原成分的自身抗体 如血小板糖蛋白特异性抗体 Bilgir 13 对 4 例患者采用 Ig Adsopak 免疫吸附方法 治疗后第一天平均血小板计数就 有增加 第 11 天达 50 0 109 L 随访 2 年 平均血小板计数为 210 0 175 0 265 0 109 L Snyder 等 14 采用 A 蛋白吸附柱治疗难治性 ITP2 例 治疗 72 例难治性 ITP 患者 18 例完全缓解 15 例部分缓解 但作用短暂 10 例患者 30 天后血小板计数回落到治疗前 水平 Zupancic 15 提出 2 2 二氟脱氧胞嘧啶核苷相关性血栓性血小板减少性紫癜也存在免 疫机制 重症病例可考虑免疫吸附治疗 5 重症肌无力 重症肌无力 myasthenia gravis MG 重症肌无力是由乙酰胆碱受体抗体 acetylcho recptor antibody AchR Ab 介导的致乙酰 胆碱受体损害为主的自身免疫性疾病 免疫吸附治疗指征 经强的松 免疫抑制剂治疗无 效的难治性病例 药物副作用及合并症难以继续用药者 胸腺摘除前或术后 1 年内肌无力 症状明显的危重患者 Nakaji 等 16 报道用纤维素串珠联结合成缩氨酸为配体构成的 Medisorba MG 50 吸附柱 对 17 例 MG 患者进行了 77 次 IA 治疗 AChRAb 下降 68 7 56 2 患者临床症状改善 Tzartos 17 等开发出带有人体肌肉 AchR 亚单位上的功能区 细胞外区域的 Sepharose ECD 吸附柱 用于吸附清除 MG 血浆中的 anti AchR 抗体 效果较好 Pt k 18 对一组 MG 患者 应用羊多克隆抗体 Ig A DSOPAK 吸附柱进行 4 28 个月的治疗 结果提示长期的 IA 治疗 可发挥免疫调节作用 抑制补体反应 Haas 等 19 报道 13 例 MG 患者给予长期的免疫吸附 治疗 治疗 1 月后 患者平均 Osserman 评分下降 硫唑嘌呤及激素用量下降 此后随访 的 28 个月病情稳定 认为免疫吸附治疗可减少口服药剂量 四 免疫吸附治疗的并发症及注意事项四 免疫吸附治疗的并发症及注意事项 免疫吸附治疗过程中最常见的并发症有感染 出血 低血压等 偶有对体外循环管路 或吸附装置过敏者 对症治疗多能缓解 需特别提出 服用血管紧张素转化酶抑制剂的患 者使用此类产品的时候 有时会使缓激肽介导的不良反应更容易发生 有血压下降甚至休 克的危险 应避免同时使用 厂商建议在治疗前 72h 内尽量避免应用 ACEI 类药物 20 最 近有报道发现在应用 Prosorba 治疗过程中 有患者出现白细胞破碎性血管炎 急性新月体 性肾小球肾炎 停用 Prosorba 并用激素和免疫抑制剂治疗后均缓解 据推测可能与体内产 生葡萄球菌 A 蛋白的抗体有关 21 免疫吸附治疗可快速清除血液中疾病相关的致病物质 但不能抑制患者体内的再生和 负反馈调节机制作用 B 细胞可补偿性增生而产生自身抗体 血管外的致病物质也部分移 入血管内 患者体内自身抗体水平有重新升高的趋势 病情也有反复的可能 故 IA 治疗一 定要同时配合药物使用 从源头上抑制体内异常致病物质的产生 才能巩固疗效 此外为 预防 反跳 一般需要采取定期多次的免疫吸附治疗方案 才能获得最大疗效 免疫吸附治疗并非自身免疫性疾病的常规首选治疗 受技术条件限制 目前严格的多 中心随机对照临床研究较少 缺乏级别较高的循证医学证据 五 评价和展望五 评价和展望 目前免疫吸附技术发展已较完善 并发症减少 疗效及安全性较前明显提高 此外 免疫吸附具有高度的选择性和特异性 不影响同时进行的药物治疗 在疾病活动期病情呈 进行性发展趋势 重要器官受损严重情况下 转为应用免疫抑制剂治疗的基础上联合免疫 吸附技术可显著提高疗效 缩短缓解时间 是重症难治性自身免疫病有发展前途的治疗方 法 怎样提高吸附材料的选择性和特异性 发展和制备新型吸附柱 提高效果 降低成本 费用是今后的研究方向 免疫吸附技术对自身免疫性疾病患者远期预后的影响也需要更多 临床试验来观察 随着生物学 生物医学工程学的迅速发展 这种先进的治疗模式将会得 到更多的应用 参考文献参考文献 1 Braun N Risler T lmmunoadsorption as a tool for the immunomodulation of the humoral and cellular immune system in autoimmune disease J Ther Apher 1999 3 3 240 245 2 Braun N Erley C Klein R et al Immunoadsorption onto protein A induces remission in severe systemic lupus 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79 85 11 Hidaka T Suzuki K Kawakami M et al Dynamic changes in cytokine levels in serum and synovial fluid following filtration leukocytapheresis therapy in patients with rheumatoid arthritis J J Clin Apher 2001 16 2 74 81 12 Mei Jiehui Hu Weixin Ji Daxi et al Effects of protein A immunoadsorption therapy in patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement J Neohrol Dialv Transplant 2007 16 4 316 321 13 Bilgir O Bilgir F Calan M et al Immunoadsorption method using immunoglobulin Adsopak in adult cases with ITP resistant to splenectomy and other medical therapies J Transfus Apher Sci 2008 39 2 109 113 14 Snyder HW Jr Cochran SK Balint JP Jr et al Experience with Protein A immunoadsorption in treatment resistant adult immune thrombocytopenic purpura J Blood 1992 79 9 2237 2245 15 Zupancic M Shah PC Shah Khan FGemcitab ine associated thrombotic thrombocytopenic purpura J Lancet Oncol 2007 8 7 634 41 16 Nakaji S Hayashi N Adsorption column for myasthenia gravis treatment 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