有机磷

2017/12/24,1,有机磷酸酯类中毒与解救,一 胆碱酯酶二 有机磷酸酯类中毒三 胆碱酯酶复活药,2017/12/24,2,一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE),真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对ACh特异性高,假性胆碱酯酶 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对ACh特异性低,2017/12/24,3,高效性： 一分子酶每分钟水解6105分子Ach. 有两个活性中心;阴离子部位和酯解部位(见图)水解步骤： ACh季铵阳离子头，以静电引力与 酶的阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE。 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,2017/12/24,4,N N组氨酸 HO 丝氨酸,阴离子部位COO-谷氨酸,酯解部位,图胆碱酯酶示意图,图胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图,2017/12/24,6,二、抗胆碱酯酶药,作用机制 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢ACh水解，从而间接发挥拟胆碱作用。1. 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱2. 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,2017/12/24,7,有机磷酸酯类中毒,有机磷与AchE结合牢固，酶失活，毒性强。主要用作杀虫剂，亦称有机磷农药。分类： 1.剧毒类：如内吸磷(1059)和对硫(1605)； 2.强毒类：如敌敌畏； 3.低毒类：如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 4.神经毒气：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,化学武器。,2017/12/24,8,有机磷+AchE AchE失活 Ach M-R、N-R 中毒症状,中毒机制,中毒后，酶迅速“老化”，难复活，必须等待新生胆碱酯酶。一旦中毒，迅速抢救。,+,有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物,磷酰化胆碱酯酶,2017/12/24,10,中毒症状,一、急性中毒：经皮肤、呼吸、消化吸收 1.样症状眼：缩瞳，视力模糊，眼痛;腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓;呼吸系统：呼吸困难、肺水肿;胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等;泌尿系统：小便失禁;心血管系统：心率减慢和血压（，).2.样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R）；兴奋骨骼肌运动终板（N2-R):肌束颤动呼吸肌麻痹。3.中枢症状：脑内Ach,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP、呼吸停止。,2017/12/24,11,1. 轻度中毒：M样症状为主 2. 中度中毒：M+N样症状 3. 严重毒时： M+N+中枢症状 死因:呼吸肌麻痹。 二、慢性中毒： 长期接触有机磷农药引起血中AchE ，神经衰弱征候群较突出；腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。药物一般无效,2017/12/24,12,临床分型：轻度 M样中度 M样N样重度 M样N样CNS,AChE活性,70%,50%,30%,2017/12/24,13,有机磷酸酯类中毒的防治,1. 预防2. 急性中毒的治疗清除和避免再吸收毒物: 清洗皮肤 洗胃(敌百虫勿用碱性液洗胃！对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃 ) 硫酸镁导泻积极使用解毒药：及早、足量、反复注射阿托品，与胆碱酯酶复活药合用。其它：镇静、吸痰、人工呼吸等。3. 慢性中毒的治疗： 尚无特殊治疗方法,2017/12/24,14,常用的有机磷酸酯类解毒药,1. M胆碱受体阻断药：阿托品2. 胆碱酯酶复活药代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）,2017/12/24,15,1. 阿托品,有机磷酸酯类急性中毒的特异性、高效能解毒药 药理作用机制： 竞争性拮抗M胆碱受体。大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用药理作用特点：能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能部分解除中枢神经系统中毒症状，使患者苏醒。此外，大剂量阿托品还能阻断神经节的NN受体，对抗有机磷酸酯类的神经节兴奋作用。,2017/12/24,16,对N2受体无效，不能制止骨骼肌震颤。对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用，对中度和重度中毒病例，更须如此。在两药合用的患者，当胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品中毒。因此，两药合用时，应适当减少阿托品的剂量。,2017/12/24,17,2.碘解磷定(pralidoxime iodide，PAM),性质水溶性小，且不稳定应用中、重度有机磷酸酯类中毒疗效 1. 对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。 2. 对敌百虫，敌敌畏疗稍差。 3. 对乐果无效。,2017/12/24,18,解毒作用机制,a. 恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化胆碱酯酶结合 PAM-磷酰化胆碱酯酶复合物 磷酰化解磷定 + AchEb. 直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯结合，经肾排出。,2017/12/24,19,1.迅速解除肌束颤动2.对M样症状作用较弱3.对中枢神经系统的中毒症状有一定改善作用，可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐 4. 不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，与阿托品合用,药理作用特点,2017/12/24,20,不良反应,静注速度过快，可见头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心及心动过速等。,2017/12/24,21,氯解磷定(pralidoxime chloride PAM-CL),特点：药理作用与碘解磷定相似水溶性好，稳定，可肌注不良反应少为胆碱酯酶复活药中的首选药,2017/12/24,22,实验部分,2017/12/24,23,实验目的,观察有机磷酸酯类农药中毒的症状分析阿托品、碘解磷定的解毒原理,2017/12/24,24,实验步骤,取家兔一只，称重；观察其呼吸、唾液分泌、大小便、瞳孔、肌震颤等耳缘静脉注射5%敌百虫(2ml/kg)，观察以上指标出现中毒现象后，