卡培他滨在进展期胃癌的应用与优化-王玉栋

胃癌内科治疗方案的选择与优化,河北医科大学第四医院肿瘤内科王玉栋,主要内容,晚期胃癌分子靶向药物治疗展望,胃癌晚期化疗优化选择,晚期胃癌的化疗发展史,化疗药物优化趋势,氟尿嘧啶+铂类是主流紫杉类药物逐渐增加新药（靶向药）,数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究,氟尿嘧啶类药物优化趋势,2009年以前绝大多数都是静脉注射用5FU2009-2012口服氟尿嘧啶逐渐增多，占了67%,33%,67%,数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.36胃癌相关的正在进行中的III期临床研究,25%,33%,39%,中国日本韩国英国美国,在研的III期临床研究中，氟尿嘧啶类药物的使用情况,各类药物的使用比例,数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.6 胃癌相关的正在进行中的III期临床研究,卡培他滨（希罗达）已成为胃癌治疗的基础药物,希罗达,5-FU,其它,ML17032 : XP vs FP DFS/OS显著改善,Kang et al. Ann Oncol 2009,DFS,OS,REAL-2: 希罗达组的总生存与5-FU组相当 EOX组的总生存明显高于ECF组,Cunningham et al. NEJM 2008,希罗达对比静脉持续输注5-FU的优效性Meta分析,分析的主要终点是总生存，次要终点是无进展生存时间（PFS）和反应率（RR）共1318名患者（n1318）由于先前的研究中，两种药物安全性数据得到公认，本次研究未对毒性进行评价,Okines, et al.Annals of oncology. 2009,提出假设,收集病例,分组,总结,REAL-2和ML17032 meta分析,局部进展期胃癌,Okines et al. Ann Oncol 2009,Okines, et al.Annals of oncology. 2009,除特别注明外，卡培他滨可替代静脉输注5FU,源于REAL-2和ML17032的Meta分析等众多含卡培他滨临床研究,2011 GC NCCN,血液毒性、消化道毒性是氟尿嘧啶主要不良反应,级不良反应发生率（%）,1.Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-532.Jin M,et al.Chin J Oncol.2008;30(12):940-33.Reigner B,et al.Clin Pharmacokinet.2001;40(2):85-104,小 结,从现有的临床证据可以看到晚期胃癌一线优选方案是含希罗达的联合方案口服氟尿嘧啶药物已经取代注射用5-FU从毒副反应看口服氟尿嘧啶类药物优选希罗达,铂类药物优化趋势,50%,数据来源于ClinicalTrials . gov 从2009.1至2012.3 胃癌相关的正在进行中的III期临床研究,奥沙利铂相关文献逐年增多,2002到2012年奥沙利铂在胃癌应用的相关文章逐渐增多，已超过顺铂1与奥沙利铂联合化疗或成为今后的趋势,1. 数据来源：PUBMED,AIO：PhaseIII临床研究比较奥铂和顺铂,FLOF: 2,600 mg/m2 24hL: 200 mg/m2 O: 85 mg/m2 q2w,随机分组,FLPF: 2,000 mg/m2 24h L: 200 mg/m2 weekly P: 50 mg/m2 q2w,n=112,n=108,主要研究目的: PFS,2786 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)既往未因AGC接受治疗,Al-Batran, et al.J Clin Oncol 2007 26:1435-1442,AIO研究显示：主要终点DFS，FLO较FLP并无差异,Al-Batran, et al.J Clin Oncol 2007;26:1435-1442.,DFS,副作用比较：FLO比FLP具有显著优势,紫杉类药物逐渐增加,1. 数据来源：PUBMED/C,紫杉类药物参与的正在进行中的 PhaseIII临床,与铂类相比，以往胃癌治疗很少出现紫杉类药物参与的PhaseIII临床紫杉类药物多与氟尿嘧啶类药物联合应用多西紫杉和紫杉醇孰优孰劣，还需要Phase III临床来证明,V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位,TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,问题：高效！高毒！,0 2 46 810,20151050,Days after taxol administration(iv),Taxoli.v.,(U/mg protein),肿瘤中TP酶活性,Control,100 mg/kg,15 mg/kg,Sawada N., Ishitsuka H. et al, Clin. Cancer Res., 4, 1013,紫杉类药物可以上调肿瘤中TP酶活性，与希罗达联合抑制肿瘤效果更优,Sawada N., Ishitsuka H. et al, Clin. Cancer Res., 4, 1013,希罗达与紫杉类药物联合化疗可以协同增效,DCF的优化方案与DCF方案疗效相似毒性降低,1Moiseyenko V et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002)； Med Oncol (2010) 27:680684Cancer； Chemother Pharmacol (2011) 67:14351443;Annals of Oncology 19: 18821887, 2008；Cunningham et al. NEJM 2008,以上均为3/4级不良反应,卡培他滨,晚期胃癌维持治疗II期研究： X+ Paclitaxel = X 维持,研究终点: OS, TTP, ORR, 安全性中位随访：16.2月,L Shen, et al. ASCO GI 2011,既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=195),Paclitaxel + 卡培他滨 (最多6个周期或毒性无法耐受),进展或毒性无法耐受,X+ Paclitaxel = X 维持治疗研究结果,入组与治疗：从12/2006 到 4/2010, 入组195位患者 (ITT)。45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天）23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到） 疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗ITT患者疗效：ORR: 33.3% ; PFS：208 天 (95% CI: 169.1-246.8) ；OS：456 天 (95%CI: 286.9-624.2). 级毒性反应： 白细胞减少 (13.8%), 脱发(13.3%), 中性粒细胞减少 (8.2%), 乏力 (6.7%), 恶心/呕吐(5.1%), HFS (5.1%), 腹泻(3.6%), 神经毒性(3.1%), 肝功能异常 (2.6%), 没有治疗相关死亡发生。,本II期研究表明，PX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中（ML22697研究 ）,L Shen, et al. ASCO GI 2011,胃癌异质性特征影响药物的疗效,有研究提示紫杉醇在弥漫型胃癌中的疗效可能优于肠型胃癌患者。Tuan等1在动物模型研究中发现，静脉注射紫杉醇治疗弥漫型胃癌有明显的疗效。Yamaguchi K等2在一项II期临床研究中，32名晚期转移性胃癌患者单药紫杉醇化疗（210mg/m2，每3周）。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：36%（5/14）和24%（4/17）。Y Emi等3用紫杉醇单药80mg/m2每周治疗进展期胃癌的II期临床研究，入组68名患者，54名患者既往接受过姑息化疗。弥漫型胃癌患者和肠型胃癌患者的有效率分别为：22.5%（9/40）和13%（3/13）。还需要PhaseIII临床来证明。,1 Tuan TF, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(4):773-83.2. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer.2002;5(2):90-5.3. Yamamoto M, et al. Surg Today, 2008; 38(11):1013-1020.Today.,胃癌分子靶向药物治疗,胃癌的靶向治疗逐渐成为研究热点,* TT: Target Therapy; CT: Chemotherapy; MDT: Multidisciplinary Therapy,* 数据源于website: ,29,胃癌靶向治疗,细胞表面受体抑制剂 ： Her-2，EGFR， VEGF，IGF-1R，c-Met细胞周期相关的药物靶标： 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 表观遗传变化的抑制剂： 组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂 下游信号抑制剂： HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTOR其它机制: MMP inhibitors，COX inhibitors,靶向治疗药物,作用于EGFR 、HER-2的靶向药EGFR inhibitors: Cetuximab，Panitumumab, MatuzumabEGFR TKI: Gefitinib,ErlotinibHER-2 inhibitors: Trastuzumab, pertuzumab, T-DM1EGFR/HER-2 TKI: Lapatinib作用于VEGF的靶向药：VEGF inhibitor：AvastinMulti-TKI: Sunitinib, Sorafenib , ApatinibIGF-IR inhibitors: Figitumumab (CP-751,871)c-Met inhibitors: Foretinib(XL880), ARQ197,ToGA 研究的设计,HER2-阳性晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部,5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+ 赫赛汀(n=294),分层因素局部晚期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%),主要研究终点: OS（总生存）,时间 (月),294290,277266,246223,209185,173143,147117,11390,9064,7147,5632,4324,3016,2114,137,126,65,40,10,00,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件167182,HR0.74,95% CI0.60, 0.91,p 值0.0046,中位OS13.811.1,T, 赫赛汀,次要研究终点: PFS（无进展生存）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294290,258238,201182,14199,9562,6033,4117,287,215,133,93,82,62,61,61,40,20,00,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间(月),FC + T,FC,事件226235,HR0.71,95% CI0.59, 0.85,p 值0.0002,中位PFS6.75.5,处于风险的患者数,分子靶向药物在胃癌发展：不能倒退！,胃癌：分子生物学特点异质性强！根本不是一个病！信号通路的复杂性，相互之间的调控。靶向药物的靶点选择目前仅有经证实了的靶点是HER-2，那么谁是下一个HER-2？（找到关键标志物！）,Randomised studies evaluating targeted agents in gastric cancer (globally),BSC = best supportive care,一项评估表阿霉素/奥沙利铂/卡培他滨(EOX)联合帕尼单抗治疗晚期食管胃癌的多中心随机研究(REAL3),Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,REAL3：研究设计,主要终点：OS期望得到1年生存率从45%提高到55% (HR=0.749)次要终点：RR、PFS、毒性、生活质量、KRAS突变状态的效应探索性终点：生物标记物分析2011年10月得到帕尼单抗组的OS显著较差 (HR=1.53; P=0.006)，使得III期研究中止，所有帕尼单抗组患者交叉接受EOC治疗,Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,REAL3：OS (主要终点),Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,REAL3：PFS,Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,REAL3：3/4级毒性,Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,REAL3：KRAS和PIK3CA突变是预后因素,Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,PTEN/HER-2没有预后价值；目前无法可靠地研究预测作用,REAL3,REAL3：研究结论,EOC基础上增加帕尼单抗在未经选择的胃食管癌患者中无获益帕尼单抗组较差OS的原因可能是化疗给药的降低奥沙利铂与卡培他滨给药剂量更低中位治疗周期数更少KRAS与PIK3CA突变是可能的负面预后生物标志物,Waddell TS, et al. 2012 ASCO Abstract LBA4000.,REAL3,卡培他滨-奥沙利铂联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,研究设计与方法,卡培他滨0.85g/m2 bid d1-14+奥沙利铂130mg/m2 IV d1+西妥昔单抗 400mg/m2起始后250mg/m2 IV d1,8,15; q21d,既往未接受化疗的转移性/不可切除可测量疾病患者,主要终点：4个月时进展患者次要终点：ORRPFSOS毒性分子标志物,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,基线特征与研究结果,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,LRIG4与PAI的SNP与RR及PFS显著相关RR：G/G 67% vs. A/A 17%；P=0.044中位PFS：5G/4G 5.8个月 vs. 5G/5G 3.4个月； P=0.017,LRIG4=EGF信号传导通路调节因子PAI1参与肿瘤血管生成、细胞增殖、迁移和粘附,XELOX +cetuximab,研究结果 (续),研究结论：XELOX联合西妥昔单抗是具有活性的治疗方案，疗效与目前已有的方案可比与RR和PFS相关的SNP可优化患者选择,Iqbal S, et al. 2012 ASCO Abstract 4096.,XELOX +cetuximab,一项比较Rilotumumab或安慰剂联合表柔比星/顺铂/卡培他滨治疗局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌的II期研究中MET通路生物标志物的评估,Oliner KS, et al. 2012 ASCO Abstract 4005.,Rilotumumab+ECF,研究设计,Rilotumumab：一