超敏C-反应蛋白的研究现状及临床应用.doc

超敏C-反应蛋白的研究现状及临床应用一、C反应蛋白定义由肝细胞合成（1 - 19 mg/天）存在于人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中是炎性淋巴因子（白介素-6、白介素-1、肿瘤坏死因子）刺激肝脏和上皮细胞产生的急性相蛋白，是非特异性免疫机制的一部分。相对分子质量为115， 000 140， 000。 C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）被公认为是最有价值的急性时相反应蛋白，它的升高可以提示许多炎症事件的发生，因此，很久以来被广泛应用于临床感染性疾病的检测。近年来有研究者发现，炎症在动脉粥样硬化的起始、形成、发展过程中扮演了重要的角色，所以C反应蛋白这个极其灵敏的炎症指标在各种类型心血管疾病中得到了广泛的研究。现对C反应蛋白在感染性疾病、心血管疾病诊断、监测方面的研究进展作一综述。CRP的结构和生理功能 最早发现其和肺炎球菌的C多糖相结合而得名，由 5个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体，206氨基酸在体外可激活补体，诱导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），上调ICAM-1、VCAM-1和E选择素，介导巨噬细胞摄入天然低密度脂蛋白，使单核细胞产生组织因子增加 CRP是环状五球体蛋白，属于Oligomeric钙结合蛋白，相对分子质量约120000，由5个相同的单体以非共价键构成，是炎性淋巴因子白介素-6、白介素-1，肿瘤坏死因子刺激肝脏上皮细胞合成的。CRP是由Tillet和Francis于1930年在一些急性病患者的血清中发现，因为它能和肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名。它是非特异性免疫机制的一部分，在钙离子存在下可以结合膜上的磷脂酸胆碱，也可结合染色质激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，刺激淋巴细胞或单核/巨噬细胞活化，起调理作用。CRP在动脉粥样硬化斑块中也可以检测到，主要是结合于部分降解的低密度脂蛋白；此外，CRP也可以促进巨噬细胞组织因子的生成。由于各种原因的组织损伤会导致血清中CRP浓度的升高，同时还会出现一系列的全身反应，包括发热、免疫反应增强等急性时相反应，CRP的水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性。二、 C反应蛋白特性 一）CRP半寿期约15h正常人CRP的浓度很低(0.06882mg/L)；组织损伤、急性感染发生后迅速显著上升（6 - 10 h ，1000mg/天）持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病病毒感染时不会升高，其变化不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。 临床应用 * 炎症的诊断 * 炎症与非炎症的鉴别 * 炎症过程的监测 * 疗效考核 * 预后 二）、CRP与感染性疾病 1感染的诊断和鉴别：由于CRP在感染发生后68h即开始升高，2448h达到高峰，高峰值可达正常的数百倍，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。而CRP在病毒感染时无显著升高，这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据。CRP对于感染的诊断和鉴别已经在临床上得到广泛的应用，目前对于CRP与其他指标的联合应用也日益受到重视。Sasaki K等的一项最新研究表明，在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；而在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。据此，可以将CRP与寡聚腺苷合酶比值的10倍作为一个鉴别指标，在细菌感染时该指标为3.9 50，而病毒感染时明显降低为00.9。这个指标可以发病最初的5d内测定，从而区分感染的类型。 2病情的监测：CRP在疾病发作6h含量即迅速升高，持续时间与病程相当，一旦疾病恢复，CRP含量迅速下降，对临床有一个先驱的预报作用。若CRP持续升高或再度回升，提示必须予以重视，为此，在病程中作一系列的CRP测定，对观察病理是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。在监测女性人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency, HIV）感染者病死率方面新近有报道，CRP是独立于年龄、体重指数、血浆白蛋白、CD4淋巴细胞和HIV-1 RNA之外的预测因子，病死的危险性与CRP升高的程度相关，根据CRP升高程度的不同危险性可增加3.4 13.6倍。 3确定抗生素的疗效：CRP在确定抗生素的疗效方面也发挥了作用。挪威的一个研究小组对感染A型溶血性链球菌的11例咽炎确诊病例进行了抗生素治疗，并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3d的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示，与治疗前相比，治疗后的1、2、3d CRP分别下降34.1%、60.1%和75.3%，并且，CRP降低的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关（P10mg/L，但是，不能很好地检测出低水平（0.110mg/L）的CRP变化。该水平的CRP与心血管疾病的发生有着密切的关系，所以日益受到研究者的关注。随着一些高灵敏度检测方法的出现，低水平的CRP也可以被检测出来，由于应用的检测方法具有较高的灵敏度，因此，这个水平的C反应蛋白又被称为较高的超敏C反应蛋白（hsCRP）。近年研究表明，动脉粥样硬化是一个在生命早期开始出现，进展缓慢，可以维持许多年而无症状的病理过程。实验室及临床资料显示动脉粥样硬化不仅是一种脂肪沉积疾病，局部或全身慢性炎症在冠心病粥样硬化斑块的发生、发展中起重要作用。 发生机制：CRP存在于梗死心肌及动脉粥样硬化血管和斑块中，并与补体终端复合物共同定位。动脉粥样硬化损伤、局部炎症的程度和范围引起的刺激反应可导致血清hsCRP水平升高。急性心肌局部缺血患者可见CRP增高，随后心肌梗死，峰值在症状发作后3696h，CRP15mg/L是不稳定型心绞痛患者90天内病情恶化的强有力预测因子hsCRP浓度 。超敏C反应蛋白的临床作用：.1超敏CRP对健康人群首发心血管事件的预测价值已得到人们的普通承认；2 超敏CRP冠心病患者再发心血管事件的预测价值；3 超敏CRP对中风、周围血管事件的预测价值2、A我们真的需要更多的心血管疾病风险预测指标吗？ * 是, 50% 的急性心梗 / 冠心病 没有传统 风险指标异常 如，高脂(TC, LDL) 高血压 糖尿病 吸烟史 心血管疾病风险相关因素 心血管疾病风险预测 hs-CRP 第一次风险预测 BMRFIT (多风险因子干预实验) 健康人群中校正hs-CRP 相对发病风险 绝经后的妇女心梗风险指标研究 hs-CRP 和TC：HDLC的相关性 hs-CRP常规检测的意义 作为第一次风险预测 C、谁需要被检测? 由任何原因引起，需作冠心病风险预测、胆固醇异常者D、CRP 单独检测或与其他项目联合检查? 与 TC:HDL 一起 = 更具意义 E、检测值如何界定风险? =低风险 3 mg/L CRP F、如何排除急性时相反应? 验证结果 3 mg/L （第二次检测结果） (并观察胆固醇值) 排除结果 10 mg/L = 急性时相反应 hs-CRP G第二次风险预测 (= 再发生心梗预测) CRP 不稳定性心绞痛的预后指示剂 CRP 与 CTNI 联合应用于风险预测 hs-CRP检测意义 作为第二次风险因子 3hsCRP对未来心血管疾病发生危险程度的预测：近年来，通过很多前瞻性研究，已经对hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病、中风、外周血管疾病发病的危险性方面的作用有所认识。Ridker PM等报道，在无明显症状的健康男性中，CRP的升高程度与初次发生冠心病的危险性呈正相关，hsCRP浓度处于高值的那部分人群未来发生中风、心肌梗死、周围血管疾病的危险分别是低值的2倍（RR=1.9,95%CI 1.13.3）、3倍（RR=2.9,95%） CI 1.86.0)和4倍（RR=4.1,95% CI 1.26.0），并且证实不受吸烟因素的影响而独立于冠心病的其他危险因子之外。Ridker PM等的另一项研究结果显示，hsCRP对于女性也是一个强有力的未来心血管发病的预测因子（RR=4.4,95% CI 2.28.9）。该研究对低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）3mg/L的患者出现不稳定型心绞痛复发和急性心肌梗互而再次就诊的机率较3mg/L以下的患者要更大很多，并且对球稳定型心绞痛患者进行常规治疗后，出院时hsCRP仍持续升高，提示3个月后因急性冠脉综合征再入院的可能性较大，说明hsCRP是一项独立风险预测指标。Bhagat S等对不稳定型心绞痛的另外一些预测因子（如持续的胸痛，ST段压低1mm）与CRP的升高进行了比较，在多变量logistic回归分析中提示CRP4mg/L中独立的预测价值。在严重不稳定型心绞痛患者短期随访中，预测严重心血管事件的发生，CRP较ST段的压低更具有特异性。5、 超敏CRP对中风、周围血管事件的预测价值hs-CRP可以预测中风发生。对65岁以上人群的研究表明，hs-CRP处于最高四分位数的男性患者中风相对危险度RR为2.2，女性为1.5。尤其在非吸烟者或年龄处于4855岁之间，hs-CRP浓度与中风事件关系更为密切，而对于吸烟人群或高龄人群（5670岁），这种相关性似乎不明显16。研究显示，对健康男性人群随访5年中，hs-CRP处于最高四分位数的人群发生外围血管病变的危险是最低级别人群的2倍，说明hs-CRP对于周围血管事件也有预测价值。6、影响超敏CRP的常见因素 年龄：40岁以前男女CRP水平相当，40岁以后男性高于女性。 肥胖：肥胖导致CRP升高的原因在于皮下和内脏脂肪组织产生IL-6，进一步导致肝脏产生大量的超敏CRP。 吸烟：吸烟可导致超敏CRP浓度增高，原因是影响血管内皮细胞功能使内皮功能失常，大量炎症因子产生最终hs-CRP分泌增高。 7、hs-CRP的局限性 首先，炎性标志是非特异性的， hs-CRP也随急性感染或创伤而升高。它虽可以预测心血管事件的危险及总死亡率，但避免在感染、创伤及存在炎症的条件下测定hs-CRP，这会限制它的临床应用，从而可能低估hs-CRP在流行病学研究中的真正预测价值。 其次，一级预防中hs-CRP的资料不能确保其应用于心肌梗死患者的可靠性。因为