第二十一章恶性肿瘤的药物治疗

恶性肿瘤的药物治疗,师大医学院11级药学班赵芳,第一节、概论第二节、肺癌第三节、乳腺癌第四节、原发性肝癌第五节、胃癌第六节、结直肠癌,第一节、概论,一个肿瘤,肿瘤概念,是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。,肿瘤分期,国际通用AJCC的TNM分期法： 3项指标原发肿瘤的大小及范围（T）局部淋巴结受累情况（N）T和N右下角用0-4来说明肿瘤发展与淋巴结转移程度“0”示无，“4”示最重肿瘤转移情况（M）M0（无转移）和M1（远处转移）,原发肿瘤（T）分期,Tx: 原发肿瘤大小无法测量;或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤T0： 没有原发肿瘤的证据T1： 单个肿瘤结节，无血管侵润T2： 单个肿瘤结节，并伴血管侵润;或多个肿瘤结节，最大径均5cmT3： 多个肿瘤结节，最大径5cm;或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支T4：肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器;或穿破内脏腹膜。,临床最常用的是：、分期法级未分化的癌细胞占总数的25%以下，级25%-50%，级为50%-75%，级恶性程度最高，未分化细胞达75%-100%。分期越低，治疗越有效，预后越好,化疗的概念与分类,定义：是指对肿瘤进行细胞毒性药物治疗分类：1、根治性化疗 2、辅助化疗 3、新辅助化疗 4、姑息性化疗 5、研究性化疗,1、根治性化疗Curative chemotherapy,指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。如：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌、睾丸精原细胞瘤等。一般包括诱导缓解、强化治疗和巩固治疗三个阶段。,2、辅助化疗Adjuvant chemotherapy,指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。对骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤有效。,3、新辅助化疗Neoadjuvant chemotherapy,指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。对软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、局部晚期乳腺癌、骨肉瘤、食管癌等有效。,4、姑息化疗Palliative chemotherapy,指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。,5、研究性化疗Investigational chemotherapy,指通过实验研究探索新的抗肿瘤药物和新的治疗方案，从而不断提高疗效。,一、抗肿瘤药物对肿瘤细胞增殖动力学的影响,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中的各期细胞，对非增殖细胞也有较强的杀灭作用。周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能在几个时相同时发挥作用。,二、常用抗肿瘤药物,干扰核酸生物合成的药物：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等直接破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂（氮芥、环磷酰胺等）、抗生素类、金属化合物（顺铂等）、喜树碱类嵌入DNA干扰RNA转录的药物：多柔比星、放线菌素D等干扰蛋白质合成的药物：长春碱、长春新碱等激素类：泼尼松、地塞米松、雌激素等生物反应调节剂：干扰素等单克隆抗体分子靶向治疗药物,干扰核酸生物合成的药物,本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物。,烷化剂,本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类,代表药物-环磷酰胺（CTX）,别名：环磷氮芥，癌得星，癌得散，安道生作用特点：本品原无烷化活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用语妊娠绒毛膜上皮瘤、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。不良反应：骨髓抑制、膀胱炎、皮肤色素沉着，月经不调、精子无活力、肺纤维化、心肌损害及抗利尿激素分泌不足等。有致癌、致畸和致突变作用。,与DNA共价结合的金属化合物,顺铂（顺氯氨铂，氯氨铂，DDP）作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。临床应用：治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸肿瘤最有效的药物之一。对膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓癌、非小细胞肺癌和胃癌也有一定疗效。不良反应：最常见最严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人。,嵌入DNA干扰核酸合成的药物,放线菌素D（更生霉素）作用特点：经嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。此外，亦引起DNA单链断裂。为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。临床应用：本品对霍奇金病、绒膜癌和肾母细胞癌有较好疗效，对睾丸癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、卡波齐肉瘤、软组织肉瘤、内皮细胞骨髓瘤和其他肉瘤也有缓解作用。不良反应：骨髓抑制，厌食、恶心和呕吐，腹痛、腹泻、胃炎、口腔炎、直肠炎等。,干扰微管蛋白形成的药物,长春新碱（醛基长春碱VCR）是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸还原霉抑制剂，甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷,破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构,影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,三、抗肿瘤药物的应用原则,1、联合用药2、应达到有效的剂量强度和剂量密度3、选择适当的给药途径,第二节、肺癌,概述,原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma)简称肺癌（lung cancer)，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。WHO2002年报告：肺癌居癌症死因第一位肺癌是我国死亡率上升速度最快、增长幅度最大的恶性肿瘤。,一、病因：, 长期大量吸烟 物理化学致癌因素 大气污染 其他,1.长期大量吸烟,长期大量吸烟是肺癌的一个重要致病因素。纸烟燃烧时释放致癌物质（苯并芘）。纸烟烟雾具有强放射性：一包烟=200次胸透长年40支+/每日，肺癌鳞、和小细胞癌发病率比不吸烟者4-10倍。,2.物理化学致癌因素,长期接触：砷、铬、镍、放射性物质等可以诱发肺癌工业部门和矿区工人肺癌发病率高,3.大气污染(Air pollution),城市居民较农村发病率高与工业废气和烟尘中致癌物质污染大气有关城市居民较农村发病率高 2倍,4.其他(Other),人体内在因素如：免疫状态遗传因素 肺部慢性炎症基因异常表达（P53）基因突变,二、临床表现,原发肿瘤引起的症状：咳嗽、咯血、胸闷、喘鸣、气急等肿瘤局部压迫引起的症状：胸痛、呼吸困难、食管受压等癌肿远处转移引起的症状：偏瘫、癫痫发作、背痛、下肢无力等癌肿作用于其他系统引起的肺外表现：肥大性肺性骨关节病、分泌促性腺激素引起男性乳房发育、分泌促肾上腺皮质激素样物、分泌抗利尿激素引起稀释性低钠血症、神经肌肉综合征，高血钙症等,三、病理组织学分类,1、按解剖学部位分类：中央型：生长在主支气管或肺叶支气管近肺门者周围型：生长在段支气管及其分支以下者，位于肺周边,2、按组织学分类：鳞癌：最多见，约50%+。多见于老年人（50）。男性居大多数,与吸烟有密切关系。常见于中央型。生长速度较缓慢，病程较长。对放疗化疗较敏感。手术切除率高。一般先淋巴结转移、血行转移晚，5年生存率高。,鳞癌,腺癌,发病率居第三位。年龄较小，女性多见。多为周边型。早期一般没有症状，多为X线发现（球型病变）。生长较缓慢，可早期发生血行转移，淋巴转移晚。对放疗、化疗敏感性低,腺癌,大细胞癌,甚少见。半数起源于大支气管，细胞大胞浆丰富胞核形态多样，细胞排列不规则，分化程度低。预后很差。常发生脑转移后才被发现。,小细胞癌,发病率仅次于鳞癌。年龄较轻，40左右。男性多，与吸烟有关。大多为中央型。恶性程度高，生长快。较早出现淋巴（为主）、血行广泛转移。对放疗、化疗较敏感但预后最差。,小细胞癌,四、治疗TREATMENT,手术治疗首选放疗治疗 药物治疗,（一）小细胞肺癌的化疗,单药化疗：有效率在30%上的有，依托泊苷（VP-16）、卡铂（CBP）、顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、长春新碱（VCR）、长春瑞滨（NVB）、多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）、甲氨蝶呤（MTX）、拓扑替康、紫衫类（PTX、TXT）和吉西他滨（GEM）联合化疗常用：EP方案：依托泊苷VP-16（100mg/，静滴，第13天）顺铂DDP（25mg/）CAV方案：CTX（1000mg/，静注）+ADM（45mg/）+VCR（2mg）COMVP方案：CTX（8001200mg，静注，第1、8天）+VCR（12mg）+MTX（1020mg，第3、5、10、12天）+VP-16（100mg，第37天）,联合化疗疗效优于单药化疗3个化疗药物效果更好CAE方案：环磷酰胺多柔比星长春新碱PE方案：顺铂依托泊苷(V)ICE方案：异环磷酰胺美司钠卡铂依托泊苷长春新碱,（二）非小细胞肺癌的化疗,单药化疗：效率不高，一般在30%以下。以顺铂为主体构成的联合化疗方案PC方案:紫杉醇PTX卡铂CBPPP方案：紫杉醇PTX顺铂DDPPE方案：顺铂DDP依托泊苷VP-16PV方案：长春瑞滨NVB紫杉特尔GP方案：吉西他滨GEM顺铂DDPVP方案：长春瑞滨NVB顺铂DDP,（三）分子靶向治疗,与传统的细胞毒化学治疗的药理学机制完全不同，已成为未来恶性肿瘤治疗的一个重要方向。 目前药物：抗表皮生长因子EGF抗体：如西妥昔单抗抗血管内皮生长因子抗体：如贝伐单抗，是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。,第三节、乳腺癌,概述,乳腺癌（Mammary carcinoma）是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国乳腺癌约占全身主要恶性肿瘤的6%，仅次于结直肠癌。部分大城市已占女性恶性肿瘤之首位。,一、病因及发病机制,病因尚不清楚。乳腺是多种内分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素等，其中雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接关系。月经初潮年龄早、绝经年龄晚、不孕均与乳腺癌的发病有关。遗传因素、乳腺良性疾病、营养过剩等均可增加乳腺癌的发病率。,二、临床表现,早期患侧乳房出现无痛、单发的小肿块，质硬、表面不光滑，在乳房内不易被推动。随着肿瘤增大，可引起乳房局部隆起。若累及Cooper韧带，可使其缩短而致肿瘤表面皮肤凹陷，即所谓的“酒窝征”肿块继续增大，如皮下淋巴管被癌细胞堵塞，引起淋巴回流障碍，出现真皮水肿，皮肤呈“橘皮样”改变。,三、病理分型,1、非浸润性癌：包括导管内癌、小叶原位癌，预后较好2、早期浸润性癌：早期浸润性导管癌、小叶癌，预后不如非浸润性癌3、浸润性特殊型癌：乳头状癌、髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、鳞状细胞癌，预后尚好4、浸润性非特殊型癌：浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、单纯癌、腺癌等，一般分化低，预后较差，是乳腺癌中最常见的类型，占80%。,四、药物治疗,（一）内分泌治疗1、适应证：晚期，复发性乳腺癌，雌激素受体阳性者，尤其是绝经后患者，手术到复发间期较长，皮肤、软组织及骨转移者。2、绝经前患者的治疗：（1）去势治疗：主要是手术去势，卵巢切除。（2）药物治疗：丙酸睾酮，氟羟甲睾酮，二甲睾酮，他莫昔芬3、绝经后患者的治疗： 他莫昔芬，甲羟孕酮，己烯雌酚，氨鲁米特，福美司坦，来曲唑，阿那曲唑，依西美坦,（二）化学药物治疗1、可手术乳腺癌的术后辅助化疗：CMF方案：CTX+MTX+5-FuAC方案：ADM+CTXCAF方案：CTX+ADM+5-FuFEC方案：5-Fu+EPI+CTX2、新辅助化疗3、晚期乳腺癌的化疗单药治疗：ADM、EPI、PTX、TXT、NVB、GEM、卡培他滨联合治疗：CTX+ADM+5-Fu、ADM+CTX、CTX+MTX+5-Fu、TXT+卡培他滨、PTX+GEM,第四节、原发性肝癌,概述,肝癌分为原发性肝癌（primary liver cancer）和转移性肝癌，前者指肝细胞和肝内胆管细胞发生的癌肿，后者指来自其他器官的转移癌。原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在我国高发，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。,一、病因与发病机制,中医学认为，肝癌是由于七情内伤、饮食劳倦，或邪毒内侵，致脏腑气血亏虚，脾虚不运，气滞、血瘀、湿热痰毒等互结于肝所致。乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、肝硬化、黄曲霉素、饮用含有大量化学致癌物或藻类毒素的污水可能和肝癌发生有关。,二、临床表现,1、肝区疼痛：钝痛、刺痛或胀痛，有时表现为突然右上腹剧痛和压痛，出现腹膜刺激征等急腹症表现。2、全身和消化道症状：乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等。晚期出现贫血、黄疸、腹水、皮下出血及恶病质等。3、肝大：中晚期肝癌的主要体征，约占95%。,三、病理和分型,可分为：结节型、巨块型和弥漫型。其中以结节型最为常见，并多伴有肝硬化。从病理组织上可分为：肝细胞型、胆管细胞型和两者同时出现的混合型。我国绝大多数是肝细胞型。,四、药物治疗,1、全身化疗：无论是单药还是联合化疗，有效率少有超过20%者。目前主要用于因有门静脉癌栓或有远处转移而不能进行动脉栓塞或局部治疗的患者。常用的药物有氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、丝裂霉素、塞替派、氟尿嘧啶核苷及口服替加氟等。,2、肝动脉栓塞及化疗药物灌注：是目前治疗肝癌的重要方法。主要应用对象为不能切除的非晚期肝癌。一般先注入化疗药物，如EADM、MMC、5-Fu、CF，或CDDP、MMC、5-Fu、CF，然后再注入栓塞剂，如碘化油或明胶海绵等。,3、生物与分子靶向治疗：目前较常用的生物制剂有干扰素、白介素-2、淋巴细胞激活杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。,新研究热点分子靶向药物治疗肝癌,1、抗表皮生长因子受体药物2、抗血管生成药物3、信号转导通路抑制剂4、多靶点抑制剂,第五节、胃癌,概述,在我国，发病率在恶性肿瘤中排第2位死亡率高我国是胃癌高发国,一、病因：不详,幽门螺旋杆菌感染饮食因素硝酸盐/亚硝酸盐：酸菜 泡菜 油炸食品 烟熏食品不良饮食习惯，不良生活习惯预防饮食因素蒜类 维生素C 、E 胡萝卜素吸烟、酗酒遗传倾向：血缘关系可使发病率提高到4倍,二、 临床表现 上腹痛 上腹包块 呕血、黑便、呕吐 乏力 消瘦 颈部包块 腹水 转移症状,三、病理与组织学分型,1、临床分型：早期胃癌进展期胃癌2、组织病理学分型：管状腺癌粘液腺癌髓质癌弥漫型癌,四、治疗原则,手术为主的综合治疗外科根治性切除术： 目前唯一治愈手段无法手术姑息切除术：减少负荷，缓解症状配合术前、术中、术后辅助化疗,五、药物治疗,单药化疗5Fu：500-750mg/d5200-500mg/d，q2d，3-4w ，总剂量150g顺铂：2030mg/次，iv，qd，一疗程5天多柔比星：4060mg/次，iv，36周一次依托泊苷：60100mg，qd35，34W重复一次,单药对胃癌有效率 药 名 例数 有效率（%） 报告年代 5-FU 392 21 1974 MMC 211 30 1974 ADM 68 25 1989 EPI 22 36 1986 BCNU 23 17 1986 DDP 81 19 1990 PTX 58 23 2000 DTX 33 24 1994 FT-207 31 29 1990 UFT 49 30 1987 5-FU+CF 25 12 1987,联合化疗方案FAMMMC l0mgm2 静注 第1日ADM 20mgm2 静注 第l、8日5-FU 300mgm2 静滴 第26日4周为一周期，3周期为一疗程EAPVP-16 120mgm2 静滴 第13日ADM 20mgm2 静注 第1、7日DDP 40mgm2 静滴 第2、8日4周为一周期，3周期为一疗程,ECFEPI 50mg/m2 静注 第1日DDP 60mg/m2 静注 第1日5-FU 200mg/m2 持续静滴 第121日3周为一周期，3周期为一疗程ELFCF 300mgm2 静注 第13日5-FU 500mgm2 静滴 第13日VP-16 120mgm2 静滴 第l3日4周为一周期，3周期为一疗程PELF(LFEP)FAMTXFP,联合化疗方案有效率 方案 例数 有效率（%） 中位生存（月） 年代FMC 43 46 NR 1989UFTM 93 60 10.1 1994 FAM 254 35 11.5 1989FAP 125 39 10.5 1987EAP 67 64 9 1989ELF 51 53 11 1990FLP 25 52 11 1994FLEP 84 68 14 1996FAMTX 100 59 9 1986FEB 45 42 9.2 1990FTLM 34 29 NR 1995,第六节、结直肠癌,概述,结直肠癌包括结肠和直肠癌（carcinoma of the colon and rectum)，为我国常见的九类癌症之一。在我国，结直肠癌为为恶性肿瘤死因的第五位。,一、病因及发病机制,1、环境因素：发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。一般认