病人深部真菌感染的预防及治疗

中山大学附属第二医院胃肠外科陈 双,外科危重病人深部真菌感染的预防与治疗,提 要,真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,提 要,真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,危重病患者的深部真菌感染,致病微生物革兰阳性球菌平均每年增加26.3%真菌1979年5,231例2000年16,042例增加207%,Martin GS, Mannino DM, Stephanie Eaton S, et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54.,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungi as causes of sepsis, 1979-2000Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000,No. of cases,Year,Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,念珠菌病原构成-时间变迁,Pfaller et al. J Clin Microbiol 2007; 6:17351745,ARTEMIS DISK Surveillance Program,占总念珠菌的%,中国5家医院98-03年临床分离的2387株酵母菌,ARTEMIS中国,念珠菌病原构成-时间变迁,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,占总菌株的%,念珠菌病原菌构成-中国,地区 时间 菌株数,菌株构成的%,白色 光滑 近平滑 热带 克柔 其他,西南医院* 04-05 72 44.4 4.2 31.9 北京医院* 03-06 55 40 27.3 12.7 14.5 5.5 温医附院* 97-00 58 48.3 01-04 129 33.3广东* 98-01 1512 76.3 4.2 2.2 02-04 1610 66.8 11.1 4.0ARTEMIS* 01-05 7683 62 16.5 1.6 14.4 1.8,彭佳等 中华医院感染学杂志 2006;11,1289-90 黄海霞等 中华医院感染学杂志 2006;7:825-827 胡云建等 中华医院感染学杂志 2007;6:729-731 张军民等 中华检验医学杂志 2007;1:27-30 朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007;1:14-8,*血培养标本 *多种来源标本,念珠菌菌血症的科室分布,Barcelona 研究 02-03年 n=345例,门诊病人 11%,ICU 患者 33%,住院非ICU患者56%,Almirante B. J.Clin.Microbiol.2005,89% CVC,提 要,真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,真菌感染的特点,“二高、二低、一快”院内感染率高、死亡率高临床诊断率低、实验室诊断率低病情恶化快,Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244,Nosocomial bloodstream infections in hospitals in the USA重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划 1995-1998,高发病率和高死亡率,菌血症死亡率（1990-2003）,赵心懋 徐英春 PUMCH Data 2005,PUMCH 4年的医院内血液感染的监测,临床和实验室诊断率低,85%无法获得及时和正确的诊断、治疗50%血培养呈阴性,Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,17, 45Holmberg K. Raven Press 1989: 36-46,病情恶化快,诊断后48小时内死亡率40%两天以上患者死亡率78%,Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, Leon-Gil C, et al. Intensive Care Med 1997;23:23-30,曲霉菌的生长速度非常快，更迫切需要早期、及时的获得诊断,1-2 mm/小时,因此提倡,早期经验性治疗,提 要,真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,宿主 临床 真菌学 组织学确诊： + + + + 临床： + + + -疑诊： + + - -,深部真菌感染的诊断,确诊,1项宿主因素1项主要或2项次要临床特征1项微生物学组织病理学依据,拟诊,一项宿主危险因素一项主要或两项次要临床表现一项微生物学标准,疑诊,一项以上宿主危险因素符合一项微生物学标准或具有一项主要或两项次要的临床表现,宿主危险因素,中性粒细胞减少症: 中性粒38 或10天) 最近或当前(60 天内) 正在使用免疫抑制剂 有过深部真菌感染病史 症状或体征表明有对移植物的排异反应 长期使用糖皮质激素(3周),侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d入住ICU4 d机械通气 48小时 APACHE II 评分10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死,Edwards. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1990.,侵袭性念珠菌感染的危险因素,粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用 糖尿病念珠菌定植 2 处念珠菌尿(105/ml),Edwards. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1990.,住院病人念珠菌菌血症的危险因素,危险因素 可能的机制,抗感染药物* 真菌定植、经血管途径化疗* 免疫抑制、粘膜损害定植* 经粘膜移位胃酸分泌减少* 定植及移位插入导管* 直接血管途径侵入、污染TPN * 直接血管途径侵入、污染、高血糖粒缺38 5血液系统恶性肿瘤 5 实体肿瘤 3糖尿病 3,美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分,临床危险因素 分值留置尿管 3机械通气48h 3完全肠外营养(TPN) 3粒细胞减少(2次/4阳性 5连续血培养1-2次/4阳性 3WBC10,000/mm3 3血培养反复阳性(48h) 3尿培养反复阳性 1可能污染的血培养阳性 1痰标本示真菌定植 1,美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分,ICU患者15分以上即应密切监测下考虑经验性用药25分则肯定是属于治疗性用药非ICU患者30分经验性用药40分为治疗性用药,临床特征主要特征,侵袭性肺曲霉菌感染的X线胸片和CT影像学特征早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数日后病灶周围可出现晕轮征约1015日后肺实变区液化、坏死, 出现空腔阴影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征双肺出现毛玻璃样肺间质病变征象伴有低氧血症,临床特征次要特征,肺部感染的特征和体征影像学出现新的肺部浸润影持续发热96小时, 积极抗菌治疗无效,真菌感染的表现,John R. Wingard，IDSA， 2005,念珠菌性食道炎,钡剂造影显示 结节状、充盈缺损 粘膜表面粗糙不平,食道白念感染,食道白念感染,阴道白念感染,眼底白念感染,常见念珠菌感染特征,急性侵袭性肺曲霉病影像学表现,高分辨CT检查对早期诊断重要,系统性曲霉菌感染,以菌丝侵入血管为特征， 形成： 血栓 坏死 出血性梗死,肺部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,IPA的影像表现CT SCAN,Caillot D. J Clin Oncol 2001,微生物学检查,合格痰液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊, 滋养体或囊内小体,微生物学检查,血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法检测连续2次阳性血液标本真菌细胞壁成分1, 322D葡聚糖抗原检查连续2次阳性血液、胸腔积液标本新生隐球菌抗原阳性,提 要,真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,早期经验性治疗的意义,（1）真菌在高危病人中发病率高（2）真菌感染诊断（确诊）有困难（3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要（4）延迟治疗可明显增加死亡率（5）经验性应用抗真菌药物安全性相对较高,病人存活率%,确诊后治疗,早期经验性治疗,念珠菌血症经验性早期治疗临床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,美国念珠菌菌血症的归因死亡率、LOS、费用,均来自病例对照及队列研究,Candidemia相关的住院费用的增加,分类 费用 $ %,总计 44,536 100住院天数 37,681 84.6抗真菌治疗 4,710 10.5诊断程序 1,513 3.4药物不良事件 610 1.4,Rentz et al. Clin Infect Dis 1998; 27:781788.,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药,Morrell. Antimicrob Agents Chemother 2005,延误治疗的危害-时间,延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素,Garey. CID 2006：43,死亡率%,氟康唑给药时间,给药时间：第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔,不恰当治疗的危害-疗程,疗程不充分对念珠菌菌血症死亡率的影响,充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗=7天,Morgan et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005,抗真菌预防的作用,荟萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌预防,作者 研究数 病人数 病人群,预防的作用,IFI 死亡率 耐药,Playford 12 1,606 ICU, surgical 50%* 25%* 无上升Vardakas 7 941 SICU 75% 25% 无上升Cruciani 9 1,226 SICU 80% 79% NAHo. 7 814 高风险surgical 79% 无下降 NAShorr 4 626 SICU 55% 无下降 无上升,预防的药物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原,Playford et al. J Antimicrob Chemother 2006; 57:628638. Vardakas et al. Crit Care Med 2006; 34:12161224. Cruciani et al. Intensive Care Med 2005; 31:14791487. Ho et al. Crit Care 2005; 9:R710R717. Shorr et al. Crit Care Med 2005; 33:19281935.,预防的目标人群,氟康唑预防对不同危险因素患者的影响-ICU及外科,Playford et al. J Antimicrob Chemother 2006; 57:628638*Rex et al. Clin Infect Dis 2001; 32:11911200Paphitou et al. Med Mycol 2005; 43:235243.,有研究者推荐：ICU人群充分院感管理的前提下，IC发生率10%的人群,使用药物预防,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,试验设计:随机, 前瞻, 双盲, 安慰剂对照研究背景:瑞士两家大学附属医院研究对象:49名反复消化道穿孔或吻合口瘘的外科患者干预措施:氟康唑预防组: 400 mg iv qd, 直至基础外科情况好转安慰剂,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,外科危重病患者的预防性抗真菌药物,氟康唑预防能够减少高危手术患者腹腔念珠菌定植及感染,Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al: Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066-1072,提 要,真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结,抗真菌治疗的策略,预防 初级(Primary) 次级 (Secondary)症状前的抗真菌 (Preemptive )经验性抗真菌治疗 (Empirical)目标性治疗,侵袭性真菌感染治疗,有感染依据有临床表现有病原学证据,目标治疗,1. 抗真菌抗生素（多烯类） 两性霉素