利伐沙班作用机制及药理学性质

,利伐沙班作用机制及药理学性质,内 容,内 容,抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便,普通肝素,VKA,低分子肝素,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,利伐沙班-研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求,1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”2000 临床前研究2002 临床研究阶段2003 II 期临床研究2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）2006 III 期临床 RECORD 研究2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 2008 首个适应症获批(VTEp OS)2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班,ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术,内 容,新型抗凝药：均为单一作用靶点,Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.,AT, 抗凝血酶,组织因子,VIIa,利伐沙班,纤维蛋白原,IIa 因子(凝血酶 ),纤维蛋白,II 因子 (凝血酶原),抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成,XIIa,XIa,Xa,IXa,直接抑制 Xa因子的优势,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,不直接影响血小板聚集,抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效,不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008,利伐沙班,利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*,Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.,*模型及体外分析数据,内 容,20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高双通道代谢和消除,吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除,Xarelto Summary of Product Characteristics,快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当,Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:41221, with permission from the Nature Publishing Group.,通常情况下，影响用药剂量的因素,使用华法林需要调整剂量,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者,在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型,给药后时间 (小时),利伐沙班血浆浓度 (g/l),Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:675686,患者平均情况：60岁；80kg；CrcI 90ml/min,研究人群的5/95百分位数,年龄为90岁的患者,CrcI约为 35ml/min的患者,体重约为45kg的患者,年龄为90岁且体重约为45kg的患者,年龄为90岁且CrcI约为 30ml/min的患者,利伐沙班为什么一般无需监测?,使用利伐沙班时大多无需监测,药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用