临床药物代谢动力学课件

临床药物代谢动力学,pharmacokinetics,2,2,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),3,3,游离型药物(分子状态),储存组织,代谢或/和排泄,分布,作用部位,吸收,分布,体循环,结合型药,分布,分布,药物,4,4,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,5,5,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,6,6,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),7,7,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,8,8,血浆蛋白结合率 血流量和组织大小 局部 pH 和药物离解度 组织亲和性 屏障,Factors modulating drug distribution:,9,9,3. 代谢（生物转化,metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,10,10,代 谢,I期,II期,排泄,11,细胞色素P450酶系统 (cytochromeP450 ,CYP450),特性： 专一性低； 酶活性有限,易饱和; 个体差异,种属差异大； 易受药物诱导或抑制；,12,12,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,13,药物的代谢影响因素,1年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3病理状态,14,14,4. 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,15,15,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收,17,17,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,18,体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,19,19,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,20,20,21,21,hrs,Plasma concentration,最小有效浓度,22,22,药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics,第2章,23,23,生物利用度(Bioavailability) -吸收药物到达全身血循环内的相对量和速度,体内药物总量,用药总量,24,24, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度,(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,25,25,三个药厂生产的地高辛,MEC,MTC,26,27,28,28,表观分布容积 (Volume of distribution)-分布,体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd AC0 Vd非体内生理空间,体内药物总量,达平衡时药物浓度,29,29,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,30,30,意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=A/C A=VdC,31,31,清除率 (Clearance)_消除单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它,32,清除率(Clearance，Cl) 定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是mlmin。,计算公式：,33,33,消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间. 消除=代谢+排泄,34,34,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke 2.303,T1/2 =,0.693 Ke,Hours,Plasma concentration (ng/ml),35,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56,当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,5 half-lives = 97% of drug eliminated,36,36,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,37,稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。,38,38,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,39,稳态血药浓度 Css (Steady-state concentration),体内消除的药量和进入体内的药量相等,体内药物总量不再增加而达到稳定状态,此时的血浆药物浓度称稳态浓度Css RE=RA,FDCL,Css=,消除速度dA/dt=-keA,给药速度D/,40,D/,D/2,41,41,多次给药,FD,CL,Css,=,( 1- -ke ,Css-max,=,Vss,FD,1,Css-min=,Css-max e,-ke,e,42,42,房 室 模 型 Compartment Model,第二章,43,定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,房室模型,44,房室模型(compartment model),45,45,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,46,46,1,1,1,2,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,47,房室模型(compartment model),48,48,1中央室,2周边室,二室开放模型 静脉注射,k12,k21,k,49,49,二室模型计算公式：C=Ae t+Be t,C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-/2.303,A+B,50,实例1：,某药37.5mg,iv得以下时间-血药浓度对应值，求t1/2,k,CL,AUC时间（h） 0.8 2.0 4 5 7 10 血药浓度（g/ml） 1.6 1.2 0.58 0.32 0.13 0.041,51,解：可用两种方法（作图法和计算法）原理：在一室模型，logCt=logCo-Kt/2.303，即血药浓度的对数值与时间呈负相关，log C0为截距，斜率为 -K/2.303.,52,1作图法：,1）取各血药浓度的对数值（Y值）与时间（X值）在半对数纸上做坐标图；2）连接各点延长至Y轴，其在Y轴的交点（截距），得log C0,反对数得C0=2.4g/ml找出Ct=1.2g/ml的时间对应点，得t1/2=1.8 h.3） K=0.693/1.8=0.385 h-1 Vd=X/ C0=15.62 L,4） CL=6.0156 L/h, AUC= C0/K=6.23 mg.h/L,53,用计算器计算,先设定相关ln回归方程 log Ct=0.4069 -0.1792 t, Co = log-1 0.4069 =2.55 g/ml,K=-0.1792（-2.303）=0.413h-1, t1/2= 0.693/0.413=1.68h,54,55,55,药物消除动力学 Elimination Kinetics,56,又称为速率过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和混合消除（米曼速率）过程。,57,57,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,58,58,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,59,59,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,60,60,一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比,t,61,大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特 点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线,一级消除动力学,62,62,二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关dC/dt = k Ct=k0t+C0 当 Ct=1/2C0 T1/2 = 0.5 C0/k,63,零级消除药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。主动转运，饱和限速特点：单位时间消除药量不变（恒定）没有固定半衰期在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。,64,混合动力学消除（米曼氏速率过程） 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米曼氏速率过程(Michaelis-Menten),65,其公式为：式子-dCdt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。特点： 当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。,66,66,体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration,第二章,67,67,一、一次给药,68,68,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 Css (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,69,69,靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确