多模态fMRI在精神分裂症研究中的应用

,West China Hospital,HMRRC,Application of multi-modalityfunctional MRI: findingbiomarkers for schizophrenia四川大学华西医院放射科临床磁共振中心吕 粟，龚启勇2009年5月,,磁共振新技术概述,早期诊断，客观评估 影像学指标,,Contents,磁共振新技术概述rfMRI用于精神分裂症生物表征探索的应用研究首发未治疗精神分裂症患者脑结构及功能分析药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响药物治疗长期对精神分裂症脑功能的影响rfMRI对评估精神分裂症患者脑功能的展望小结,123,MRI,fMRIPET血流、葡萄糖代谢、氧耗,功能,高分辨,简便、无创,结构,磁共振新技术概述X光CT,,磁共振新技术概述,,BOLD（blood oxygenation level dependent ） fMRI技术：,通过血氧水平改变产生的磁共振信号变化来反映脑区活动状况的功能,磁共振技术。,磁共振新技术概述,BOLD信号反映了什么？,Bold信号,局部去氧血红蛋白比例,磁共振新技术概述,BOLD信号反映了什么？,血流动力学改变,血流动力学改变,BOLD信号的改变输入,神经细胞活动输出,磁共振新技术概述,任务相关fMRI,静息态fMRI,磁共振新技术概述血氧水平依赖（BOLD）,,没有任务刺激时，仍然存在BOLD信号的波动,磁共振新技术概述,任务相关fMRI结果,任务状态,对照状态,=,-,任务状态功能磁共振的缺点 受任务设计的影响较大 需要较强的心理学背景 临床实用性不佳，很多任务病人无法完成 基线水平控制困难静息态fMRI具有更好的临床实用性！,磁共振新技术概述,,如何定义静息状态, 平躺，安静，无运动, 闭眼或睁眼，未进入睡眠, 无系统思维活动,磁共振新技术概述,临床诊断评估及病理机制探索,结构信息功能信息,磁共振新技术概述,结构与功能的结合能提供更多的信息,传统的新型的,Re,hr,al,us,Ab,ru,l,D ho,lc,r,de,so,Di n,ve io,ti,da,fe,ta,Af,ni,op,n,Me,z,Sc,,首发精神分裂症患者结构及功能分析,一,0,1,2,4 5 6,hi,c rt,orte,gA,ea,198219937,1210864203,10.3Schizophrenia,PrevalenceNearly13,000,000patients inChina, Now!,等受体的作用,,功能药物对D2及GABA结构,脑结构及功能改变,疗效及副作用,基因异常与环境交互作用,脑结构及功能改变,临床症状,缺乏客观诊断及评估指标,首发精神分裂症患者结构及功能分析,一,一,精神分裂症,非器质性疾病,是否真的没有结构异常？,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,一,Honea et al., 2005, Am J Psychiatry,进性灰质低抗病药物治疗的影响需要研究首发未用药分症患者,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Control,Schizophrenia,一,比较信号以体素（Voxel）为单位的比较方法,首发精神分裂症患者结构及功能分析,一,研究目的,1.首发未用药精神分裂症患者是否存在脑灰质异常？2.如果存在脑灰质异常，这些改变是否与临床症状相关？3.家族性及散发性精神分裂症患者之间是否存在脑灰质差异，如果有，这些差异是否也见于其父母之间，从而判断以上异常与遗传的相关性。,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Structured Interview for,The severity of FSE ：,,一,纳入对象,-,17.8 5.2,冲动评分（Impulsive aggression）,-,10.1 4.0,反应缺乏评分,（Anergia）,抑 评分（Depression）,思维障碍（Thought disturbance）,-,51.8 9.114.4 3.510.0 2.811.2 2.510.5 4.7,-,26.2 7.6107.4 15.220.6 6.626.6 5.4,大体功能量表（GAF）PANSS 评分总分（Total）阴性评分（Negative）阳性评分（Positive）,体重,37 : 3124.7 8.813.0 2.9166.8 6.458.7 10.6-,对照组(n=68),精神分裂症组,(n=68)38: 3024.2 8.611.8 3.2167.3 4.959.4 12.88.6 14.3,一般情况,年 者纳,性别（女：男）首发精神分裂症患龄（岁） 入标准教育年限（年）身高（厘米）DSM-IV (SCID-P)（公斤）病程（月）,PANSS对照纳入标准,the （Paranoid）,一般评分（General）Screened using SCID-I/P激活性（Activation）Absence of 妄想评分history ofpsychiatric and郁neurological,illness,Lui et al., AJP 2009,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,一,纳入对象,-,-,-,-,22.6 6.620.1 7.2,24.4 5.418.6 4.1,阴性评分（Negative）阳性评分（Positive）,-,-,-,-,101.7 15.5 93.615.4,总分（Total）,PANSS 评分,-,-,4.8 3.2,4.1 3.1,病程（月）,7.8 ,3.8-,8.2 3.4,6.7 ,2.8-,12.4 2.3 10.8 2.5,9.7 4.1,教育年限（年）,3:5,5:5,5:5,5:5,性别（女：男）,43.2,6.34:6,45.6 ,6.25:7,23.0 7.9) 41 3.7,21.2 7.5,22 8.2,年龄（岁）,对照组(n=10),散发组(n=10),家族组(n=10),对照组(n=10),散发组(n=10),家族组(n=10),父母及对照,患者及对照,一般情况,家族性及散发性精神分裂症患者及父母的脑结构研究,Lui, et al. PSYN,2009,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,一,方法,3T MR Scanner (EXCITE, GE,Milwaukee, USA)8 channel phase array head coil,Scan ParameterTRTEFlip AngleSlice ThicknessMatrixNEXNo. of SliceFOVPrepare TimeBandwidth,8.5msec3.4msec121mm512x5121.016024x24x0.7540027.78,SPGR protocol,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Modulate data by Jacobian,,一,方法,StandardNormalisation,Segment outputinto native space,Create custom symmetrictemplate,Segmentationoutput intostandardspace,Study Image,Optimallynormalisedwhole-brainimages,Extractthe whole-brain,Segmentoptimallynormalisedimages andoutput intostandard space,Determine normalisationparameters from GM/WMcustom templates and apply tooriginal study imagedeterminants to retrieve volume lostduring normalisation,Cleansegmented mapsOptimisedmodulated GMand WM maps,StudyImage,Optimized-VBM,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析Schizophrenia VS Controls两样本t检验, 校正后 p 0.05,Lui et al., AJP 2009,,P0.01,P0.01,P0.01,Positive,Total,General,P0.05Impulsive aggressionP0.05ActivationP0.05Thought DisturbanceP0.01ParanoidP0.05STG和MTG的灰质体积与分裂症患者临床症状相关,一,结果,Lui et al., AJP 2009,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,一结果,Impulsive aggressionP0.01ActivationP0.01Thought DisturbanceP0.01ParanoidP0.05ACC的灰质体积与分裂症患者临床症状相关,Lui et al., AJP 2009,首发精神分裂症患者结构及功能分析PositiveP0.01,首发未用药精神分裂症患者存在脑灰质异常局部灰质异常与临床症状相关,STG, MTG, ACC,MRI,Schizophrenia,影像诊断及评估指标?Lui et al., AJP 2009,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,结果,ANOVA with posthoc Analysis,校正后 p 0.05,患者：家族 VS 散发 父母：家族 VS 散发,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui, et al. PSYN,2009,,家族性患者及父母双侧丘脑灰质密度较散发患者及父母降低丘脑灰质改变 遗传丘脑灰质改变 家族性患者与散发性患者的症状差异（阴性症状，预后）,讨论,Lui, et al. PSYN,2009,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,功能变化,结构改变,临床症状,静息状态下反映生理活动的BOLD信号波动范围 (0.010.08 Hz)功能连接的定义: Cross correlations over time betweenspatially remote brain regions,功能连接,神经网络Raichle et al. PNAS 2001; Fox et al. PNAS 2005,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,RegionalFunctionFunctionalConnectivity,局部,全脑,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,研究目的,1. 右侧颞上，中回和右侧扣带回前部的灰质降低是否会影响其所属的功能连接？2. 右侧颞上，中回和右侧扣带回前部所属的功能连接是否与临床症状相关，即哪些功能网络可能影响患者的临床症状？,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,纳入对象,Scan ParameterTRTEFlip AngleSlice ThicknessMatrixNEXNo. of SliceFOVPhase,2000msec30msec905mm64x641.030240x240mm2200,第一部分研究中的68例对照及68例分裂症患者Resting fMRI protocol3T MR Scanner (EXCITE, GE,Milwaukee, USA)8 channel phase array head coil,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,方法,种子点相关分析法0.01-0.08Hz FilterCorrelateBold Signal in STG,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,,结果,Functional connectivity map of 患者组p0.05, FWE,对照组 STG,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui et al., AJP 2009,,结果,Functional connectivity map of MTG, p0.05, FWE,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui et al., AJP 2009,,结果,对照组 患者组Functional connectivity map of ACC, p0.05, two sample t-test),一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui et al., AJP 2009,,结果,静息状态功能连接与临床症状的相关系数表,0.043,反应缺乏,阴性,37,47,-56,-3,楔叶右侧颞上回 (Brodmann 7区),0.0005,阴性评分,阴性,160,47,-56,-3,楔叶右侧颞上回 (Brodmann 7区),0.0004,总分,阴性,97,19,-60,18,楔叶扣带回后,右侧颞上回 部 (Brodmann31区),0.036,思维障碍,阳性,61,-12,8,18,右侧颞中回 右侧苍白球,0.0001,思维障碍,阳性,217,-11,10,-18,右侧颞中回 左侧苍白球,P* 值,PANSS 评,分,相关类,型,（个）,Taliarach坐 体素,标（mm）X YZ,相关区域,种子点,*多重比较校正后,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui et al., AJP 2009,,讨论,首次发现分裂症患者灰质异常脑区所涉及的静息状态脑功能连接并未出现改变首次发现STG 和MTG 所涉及的某些功能网络与临床症状相关,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,Lui et al., AJP 2009,灰质异常STG & MTG,局部灰质体积神经网络,精神分裂症症状,Right ACC,讨论,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,局部灰质体积Lui et al., AJP 2009,静息状态下反映生理活动的BOLD信号波动范围 (0.010.08 Hz)低频震荡幅度（ALFF）: Amplitude of Low FrequencyFluctuation,ALFF,神经元自发活动Raichle et al. PNAS 2001; Fox et al. PNAS 2005,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,采用 Rest 软件计算66例患者与66例正常对照全脑的ALFF值Regional function:Amplitude of low frequencyfluctuation (ALFF)Bandpass filtering (0.010.08 Hz)Linear-trend removalFast Fourier transform (FFT)Square root transformedDivided by the global mean value,,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,精神分裂症患者存在脑,功能增高和降低的区域：,前额叶腹侧功能降低基底节区域功能增高没有发现颞叶及ACC功能改,变,功能改变与临床症状无相关,Huang & Lui et al., Neuroimage 2010,,Huang & Lui et al., Neuroimage 2010,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,1. 同时存在增高和降低区域,功能缺陷与代偿,2. 没有发现颞叶及ACC功能改变,功能改变与结构改变的关系,3. 功能改变与临床症状无相关,特质性改变ALFF作为定量或定性指标的能力,ALFF 结果解释,一,首发精神分裂症患者结构及功能分析,首发未治疗精神分裂症患者脑结构及功能分析总结1. 发现精神分裂症患者存在脑结构及功能改变 （VBM，rfMRI）2. 结构功能改变与临床症状的关系结构改变与临床症状相关；功能改变（ALFF）？3. 结构与功能的联系功能连接（rfMRI）4. 没有解决的问题局部结构改变与功能改变的联系（MRS，DTI）结构功能改变与疾病鉴别诊断的关系（多模态模式识别）药物治疗的影响（纵向研究）,D2; GABA,Medication,Neural system,effect,药物治疗的机制不清，副作用明显 !,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,应用静息状态功能磁共振:首发未治疗精神分裂症患者接受二代抗精神病药物治疗后6W：那些脑区局部脑结构及功能改变局部脑功能改变与临床症状的相关性神经网络的改变,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,The severity of FSE （：month）,PANSS,Screened using SCID-NP,,研究对象,患者纳入标准,对照纳入标准,the,illness,-,10.1 4.017.8 5.2,AnergiaImpulsive aggression,Depression,-,51.8 9.114.4 3.510.0 2.811.2 2.510.5 4.7,GeneralThought disturbanceActivationAbsence of Paranoidhistory ofpsychiatric and neurological,-,26.6 5.4,阳性评分（Positive）,Weight,13.0 2.9166.8 6.458.7 10.6-,11.8 3.2167.3 4.959.4 12.88.6 14.326.2 7.6107.4 15.220.6 6.6,Year of education（Yrs）Structured Interview forHeight（cm）DSM-IV (SCID-P) （Kg）Illness durationGAFPANSS 评分TotalNegative,21 : 1325 8,21: 1324.6 8.5,Sex（F：M）Age（Yrs）,Control(n=34),schizophrenia(n=34),Characteristics,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,治疗6周后精神分裂症患者的脑结构出现改变：与基线值相比，发现左侧额下回、右侧壳核、海马及杏仁核等区域脑灰质体积增加与患者临床症状无相关性,局部功能改变:Amplitude of low frequencyfluctuation (ALFF)Bandpass filtering (0.010.08 Hz)Linear-trend removalFast Fourier transform (FFT)Square root transformedDivided by the global mean value,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,Brodmann 11,Putamen,Regional function:Caudate,Baseline: patients ControlsBrodmann 7,Brodmann 45Caudate,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,Brodmann 10Patients: 6 weeks later BaselineLui et al., AGP 2010 In Press,Symptom,Paranoid,L prefrontal,Paranoid,ACT,TD,R Medial prefrontal,impulsive,Regional function:Significantly correlated with the improvement of symptoms !,ALFF,impulsivePretreatment,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,PositiveAfter treatmentLui et al., AGP 2010 In Press,,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,1. 多个脑区ALFF值增高,2. 脑区功能增强与临床症状相关,3. 功能改变与阴性症状关系不明显,4. ALFF作为定量指标,Lui et al., AGP 2010 In Press,RegionalFunctionFunctionalConnectivity,regional,Network,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,Neural network functionSeed voxel approach0.01-0.08Hz FilterCorrelateBold Signal in STG,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,,L Thalamus,L MF, B 9,L STG, B 38R LentiformR MEFC, B10,L PF, B 10L PH, B 36R Thalamus,R IFG, B45B6L Insula, B13 L Lentiform L MTG, B 21,R PH, B 35R IP, B40,二R MF, B 8,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响R TL, B20R CaudateR CC, B 32,Lui et al., AGP 2010 In Press,,effect,RegionalNeural system,Medication,Schizophrenia,Correlated,NetworkModel for antipsychotic drugs,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,Lui et al., AGP 2010 In Press,,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,主成分独立成分分析探索其他脑功能网络的改变验证种子点分析结果,Lui et al., AGP 2010 In Press,,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,1. 治疗后存在广泛功能连接降低2. 颞叶及vMPFC涉及不同的改变3. 网络改变与临床症状缓解无明显相关,Lui et al., AGP 2010 In Press,二,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响1. 抗精神病药物对精神分裂症患者脑结构及功能在短期内产生广泛影响（VBM，rfMRI）2. 功能改变与临床症状的关系局部功能改变与临床症状相关3. 局部功能改变与神经网络的联系功能连接（rfMRI）4. 没有解决的问题神经功能网络改变的结构基础（DTI）结构功能改变与疗效评估的关系（多模态模式识别）药物治疗的长期影响（纵向研究）,三,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的长期影响,应用结构MRI及rfMRI:首发未治疗精神分裂症患者接受二代抗精神病药物治疗后6W，12M，24M：那些脑区局部结构及脑功能改变局部结构脑功能改变与临床症状的相关性神经网络的改变,VOLUME,三,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的长期影响,*,1106.1,1121.1,1087.710801070,1120111011001090,首发未治疗精神分裂症患者接受二代抗精神病药物治疗后12M，24M：患者2年随访全脑体积变化1130,0W,12M,24M,Stage,TBV,1年末,,三,2年末,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的长期影响右侧额中回、额下回、颞上回、颞中回，左侧岛叶、双侧内侧额叶、后扣带回、舌回、小脑后叶灰质体积减少,1年末,,三,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的长期影响左侧额上回、额下回，右侧中央前回，双侧丘脑、尾状核灰质体积增加,2年末,三,药物治疗短期对精神分裂症脑功能的长期影响,采用 Rest 软件计算14例患者治疗后6W，12M，24M的改变Regional function:Amplitude of low frequencyfluctuation (ALFF)Bandpass filtering (0.010.08 Hz)Linear-trend removalFast Fourier transfor