达比加群临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议,达比加群酯概述&RE-LY研究,房颤卒中的特点和治疗现状,达比加群酯的临床应用,达比加群酯在特殊人群的临床应用,达比加群酯临床应用常见问题的处理,左颈总动脉,右颈总动脉,血栓堵塞大脑血流,栓子,血栓（血凝块）,左心房）,右颈内动脉,影响大脑血供,房颤相关卒中的病理机制,1、/health/health-topics/topics/af/signs,房颤相关缺血性卒中的特点,(大)栓子堵塞了较大的脑动脉 栓塞面积更大房颤相关缺血性卒中的患者年龄更大，合并疾病更多突然栓塞 无法形成侧枝循环,致死率高,致残率高,复发率高,* 已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。2. Xu G, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:117120,3.7倍,1.4倍,南京卒中登记项目,未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍,房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%,McGrath ER, et al. Neurology. 2013;81(9):825-32.,*严重残疾：mRankin评分为45分,74%,(n=7774),(n=2754),OR:1.7495% CI 1.571.93,P 0.0001,P 0.0001,(n=2,185)(n=10,501),房颤相关卒中的致死率较非房颤患者升高近1倍,Saposnik G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104,119%,90%,阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限,5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.,误差范围 = 95% 置信区间; 所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR),华法林更优,安慰剂更优,华法林降低房颤患者的卒中风险达64%,5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.,达比加群酯概述&RE-LY研究,房颤卒中的特点和治疗现状,达比加群酯的临床应用,达比加群酯在特殊人群的临床应用,达比加群酯临床应用常见问题的处理,达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂,达比加群,达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物达比加群而发挥药理作用,达比加群酯药物特点,PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞,达比加群酯,RE-LY 研究设计,1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009; 157: 80510.2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951.,达比加群110 mg bidn=6015,华法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6022,达比加群150 mg bidn=6076,非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*,主要终点：卒中或全身性栓塞中位随访时间：2年 (最短为1年，最多为3年),危险因素:1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数40% 3. 伴有症状的心力衰竭NYHA II级或以上 4. 75岁 5. 65岁且伴有以下附加高危因素中的一种: 糖尿病, 冠心病或高血压,泰毕全 150 mg较华法林降低卒中或全身性栓塞风险达35%,bid= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,华法林,泰毕全 110 mg bid,泰毕全 150 mg bid,RR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup),RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.001 (Sup),1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,与控制良好的华法林相比，泰毕全 150 mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,0.76华法林INR（2.03.0）,0.32达比加群150mg bid,P0.001,0.76华法林INR（2.03.0）,0.23达比加群110mg bid,P0.001,与控制良好的华法林相比，泰毕全150 mg降低颅内出血风险达59%,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18751876.,与控制良好的华法林相比泰毕全显著降低各种出血风险,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18751876.,相对风险下降,9%P0.002,22%P0.001,59%P0.001,70%P0.001,20%P=0.03,33%P1分的中国房颤患者，其中16.3%华法林治疗， 41.1%阿司匹林治疗，4.5%达比加群治疗，以及38.1%无治疗,平均随访3.0年，在真实世界中比较不同TTR华法林治疗与达比加群治疗的缺血性卒中和颅内出血风险。,Ho CW, et al. Stroke. 2015 Jan;46(1):23-30.,在真实世界实践中，达比加群的缺血性卒中和颅内出血年发生率均最低,华法林TTR,出血性卒中,卒中/全身性栓塞,缺血性卒中,胃肠道出血,大出血,RE-LY 22,ROCKET-AF23,泰毕全150mg BID,利伐沙班20mg QD,55%HR=0.45(95% CI 0.28-0.72),新型口服抗凝药物是否在亚洲房颤患者中都具有显著的疗效和安全性？,N/A：数据未获得或未发表22、Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul; 44 (7):1891-6.23. Wong KS, et al. Stroke. 2014 Jun;45(6):1739-47.,泰毕全在亚洲房颤患者中具有显著的疗效和安全性,45%HR=0.55(95% CI 0.32-0.95),78%HR=0.22(95% CI 0.06-0.77),43%HR=0.57（95% CI 0.38-0.84）,31%HR=0.69,(95% CI 0.37-1.27),未增加,22%P=0.666,N/A,60%HR=0.40(95% CI 0.13-1.27),N/A,N/A,真实世界数据全面印证了RE-LY研究结果证实了达比加群在房颤卒中预防中的有效和安全性,Graham DJ, et al. Circulation. 2015 Jan 13;131(2):157-64.,3 年上市100个国家地区上市3百万房颤患者-年临床经验,多个国际权威指南推荐泰毕全(达比加群) 作为预防房颤相关卒中的重要手段,January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47. You JY, et al. Chest. 2012; 141: e531Se575S,ACCF: 美国心脏病学会基金会、AHA: 美国心脏学会、HRS: 美国心律协会；SC: 欧洲心脏病学会；ACCP: 美国胸内科医师学会,CFDA批准NOAC用于房颤卒中预防的用法用量,13. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. 14. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875615. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-146517. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):88391,CFDA：中国国家食品药品监督管理局,达比加群酯概述&RE-LY研究,房颤卒中的特点和治疗现状,达比加群酯的临床应用,达比加群酯在特殊人群的临床应用,达比加群酯临床应用常见问题的处理,达比加群酯适应症,用于CHADS2评分1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）,27,达比加群酯禁忌症,达比加群酯剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,CHADS2 1分以上的非瓣膜病房颤患者,药物相互作用,29,达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂,应用达比加群酯不需常规监测,个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：,*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度,INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性,31,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,使用达比加群酯患者的随访,专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访,达比加群酯概述&RE-LY研究,房颤卒中的特点和治疗现状,达比加群酯的临床应用,达比加群酯在特殊人群的临床应用,达比加群酯临床应用常见问题的处理,2014 ACC/AHA/HRS 房颤指南抗栓治疗推荐,January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76.,ESC房颤指南关于肾功能不全房颤患者NOAC的用药建议,在开始所有新型口服抗凝药治疗前，应为患者计算肌酐清除率(CrCl) (Cockcroft-Gault公式)以评估其肾功能正常或轻度肾功能不全患者应每年评估肾功能，而中度肾功能不全患者，应每年进行2-3次肾功能评估,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47.,ESC房颤指南：NOAC均不推荐用于重度肾功能不全患者(CrCl 30 ml/min),NOACs include dabigatran, rivaroxaban, and apixaban; edoxaban was not approved in Europe at the time of publicationCamm et al. Eur Heart J 2012,NOACs* are not recommended in patients with severe renal impairment (CrCl 3,BMS1个月:三联抗栓2-12月:OAC+一种抗血小板药,DES6个月:三联抗栓7-12个月:OAC+一种抗血小板药,BMS1 个月:三联抗栓2-12 个月: - OAC OAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）,DES3个月:三联抗栓4-12月: OAC OAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）,*房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求BMS：金属裸支架；DES：药物洗脱支架,目前缺乏足够的研究数据支持,稳定型CAD并发AF如何处理,单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者,AF合并稳定型CAD患者，NOAC可作为VKA的替代药物，安全有效,选择NOAC时无特殊推荐,如需起始达比加群治疗，低剂量(110mg bid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择,Heidbuchel H, et al. Europace (2013) 15, 625651,房颤射频消融围手术期的应用建议,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,达比加群酯射频消融围手术期的血栓栓塞和大出血风险与华法林相当,对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。,Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print,达比加群酯概述&RE-LY研究,房颤卒中的特点和治疗现状,达比加群酯的临床应用,达比加群酯在特殊人群的临床应用,达比加群酯临床应用常见问题的处理,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,使用达比加群酯过量及出血时的应对,47,服达比加群酯时出血,轻微出血,中度出血,危及生命的出血,延迟或者暂时停药重新评估合并用药,对症治疗物理压迫止血外科治疗补液和血管活性药物血液制品输注口服活性炭（距离服用达比加群2小时内）血液透析,考虑rFa或PCC活性炭滤过,PCC = 凝血酶原复合体浓缩物 (非激活或激活); rFVIIa = 重组活化 VII因子,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组，通常为暂时性，且程度较轻。 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）预防措施 药物以整杯水服下 与食物同时服用 治疗基础消化道疾病等临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,出血的房颤患者中的成功救治或达比加群清除,FFP = 新鲜冰冻血浆; FVIIa = 活化因子VII; PCC = 凝血酶原复合物浓缩剂; rFVIIa = 重组FVIIa 1. Warkentin TE et al. Blood 2012;119:21724; 2. Fellows SE et al. J Emerg Med 2013;44:e2215; 3. Stollberger C et al. J Kardiol 2012;19:193; 4. Wychowski M et al. Ann Pharmacother 2012;46:e10; 5. Dumkow LE et al. Am J Health Syst Pharm 2012;69:164650; 6. de Wet et al. HAA-ISHAPD 2012, abstr P080; 7. Mastrobuoni S et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2012;15:29