晚期非小细胞肺癌一线化疗的规范化

晚期非小细胞肺癌一线化疗的规范化,河南人民医院肿瘤内科 仓顺东2016.4.16 郑州,如何制定晚期NSCLC肺癌的治疗策略？,如何制定晚期NSCLC肺癌的治疗策略？,一线治疗,二线治疗,维持治疗,一线,B,维持,A,全线治疗：延长患者总生存,一线,C,维持,一线,二线,D,维持,一线,二线,后续,后续治疗,晚期NSCLC：让患者接受更多线治疗,NCCN指南介绍EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗,内容纲要,2016 NCCN指南-治疗前需要明确组织学类型和治疗相关的基因状态,2016 NCCN指南-晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗,2016 NCCN指南-晚期NSCLC ：ALK阳性患者的治疗,2016 NCCN指南-晚期NSCLC ：EGFR突变和ALK阴性或未知患者的治疗,2016 NCCN指南-晚期NSCLC ：鳞状细胞癌患者的治疗,2015 NCCN指南-晚期NSCLC的全身治疗,首次提出在初始化疗后需在1-2周期内评估缓解情况，之后是2-4周期,NCCN指南介绍EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗,内容纲要,Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013,晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗,晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗,IPASS研究显示: EGFR突变的患者使用化疗也比不突变的患者有效率高,JO25567研究：首个EGFR突变阳性患者中一线EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗的前瞻性随机研究,主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查)次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：生物标记物评估分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点：PFS,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,联合治疗显著延长中位PFS（16.0个月 vs. 9.7个月),未发现新的安全性问题，增加贝伐单抗治疗未显著影响QoL,OS数据未成熟,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,OPTIMAL：TKI与化疗两种治疗的患者OS更长,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,2015WCLC ENSURE 中国扩展性研究结果：,EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI，OS最长；该研究中一线接受 TKI 的患者中只有 63.2% 的患者接受了二线治疗方案，而一线接受化疗的患者有 86.4% 的患者接受了二线治疗；该研究为中国患者临床用药顺序提供新的数据指导。,是否所有的基因突变都能像19突变一样？,各种突变亚组组间PFS对比结果,C. Chiu, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.,研究中的一线化疗组治疗强度是否足够？,IPASS研究化疗：6个3周方案=4.5月,EURTAC研究4个3周方案=3月,假想：对照组如果继续维持化疗的话，效果是否会更好呢？,Rosell et al. Lancet Oncol. 2012,Masahiro Fukuoka, et al. Clin Oncol.2011,如果。,一线治疗：培美+顺铂+贝伐*6 Cycle,维持治疗：培美+贝伐*N Cycle,2014年3月,发病,？,在有PEM和BEV赠药的前提下，患者接受：PEM+DDP+BEV的一线，以及PEM+BEV的维持，以及特罗凯+BEV的二线，,OS=？,OS=？,晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗,？,晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗,NCCN指南介绍EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗,内容纲要,晚期NSCLC :无驱动基因的非鳞癌的治疗策略,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. “观察并等待”,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,等待后错失治疗机会,“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. “观察并等待”,晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗,ECOG 1594结果,Month,Month,结论：四种方案生存率无显著差异,Joan H, et al. N Engl J Med 2002;346:92-8.,PS 评分越好化疗疗效越好,ECOG 1594回顾性分析-根据组织学类型的亚组OS,结论：不同组织学类型的OS 没有差异，组织学类型不能预测这些患者的生存获益,Hoang T，et al. Lung Cancer. 2013 Jul;81(1):47-52.,*非劣势检验 p-值,Company Confidential Copyright 2006 Eli Lilly and Company,Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-3551.,JMDB研究:,Company Confidential Copyright 2006 Eli Lilly and Company,培美曲塞顺铂,吉西他滨顺铂,Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-3551.,JMDB研究：首个不同组织学类型获得生存差异的前瞻性研究,非鳞癌亚组PC化疗显著提高OS,优效性检验 P=0.005,PARAMOUNT研究：培美曲塞持续治疗,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,培美曲塞持续治疗降低疾病进展风险和死亡风险,PFS延长1.6月，OS延长2.9月,ECOG 4599,Primary endpoints：OS,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250,CP: carboplatin 6AUC+ paclitaxel 200mg/m2,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD)Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,ECOG4599：贝伐单抗持续治疗可改善患者生存,PFS延长1.7月，OS延长2月,IIIB/IV 非鳞NSCLCECOG PS 0/1N=118,ERACLE研究,ERACLE研究：两种方案的头对头比较PARAMOUNT Vs. ECOG 4599,Zinner RG , et al. J Thorac Oncol.2015 Jan;10(1):134-42. Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,力比泰 (500 mg/m2)顺铂 (AUC 6) 4周期N=60,紫杉醇 (200 mg/m2)铂类 (AUC 6)贝伐单抗 (15 mg/kg) 4周期N=58,力比泰 (500 mg/m2),贝伐单抗 (15 mg/kg),R,1:1,诱导阶段,维持阶段,PD或无法耐受的毒性,主要研究终点：生活质量次要研究终点：PFS/OS,PEM持续治疗vs.BEV持续治疗的PFS与OS一致,PFS,OS,Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,ERACLE研究：疗效相似,Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73,EQ5D-I M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于0.137，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID）EQ5D-VAS M.I.D：若从相对基线的中位变化差异等于12，则可定义为能改变ECOG PS评分的最低临床显著差异（MID）,ERACLE研究：生活质量相似,在EQ5D-I方面，力比泰持续治疗有更优的趋势,AVAPERL:与顺铂/培美曲塞联用于一线和维持,PD,PD,未经治疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLCN=362,随机1:1,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg+ 培美曲塞*维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期,诱导治疗: 4个周期,比较两种维持治疗的PFS,主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量,国际多中心/开放性/随机对照/III期研究（15个国家和地区，2009-2012）,*顺铂 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d1,自诱导开始的PFS,自诱导开始的OS,两个临床试验的排除标准比较,Alan Sandler MD, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-50Luis Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012:13:247-55,老年患者能否获益？PARAMOUNT：获益不受年龄因素影响,PFS (70岁患者),PFS (70岁患者),OS (70岁患者),OS (70岁患者),Cesare Gridelli, et al. J Thorac Oncol. 2014;9: 991997.,BEYOND亚组65岁老年患者无获益,Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204.,OS,NCCN指南一线治疗推荐贝伐单抗+化疗（2A）Vs. 化疗（I类）,I类证据,2A类证据,NCCN NSCLC Guidelines Version7.2015.,总 结,治疗药物：化疗为主治疗模式：持续治疗PARAMOUNT模式和ECOG4599模式是临床实践中最常用两种模式， PARAMOUNT模式适用人群更广。,晚期野生或未知型NSCLC的治疗策略,NCCN指南介绍EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗,内容纲要,晚期NSCLC :鳞癌的治疗策略,肺鳞癌是一个独立的疾病,鳞癌的临床特征有： 与抽烟高度相关、中央型、空洞，多被分到期，但治疗与非鳞癌并没有什么差别； 抗血管生成治疗毒性大；对培美曲塞的敏感性差；对EGFR-TKI 的有效率低； 鳞癌治疗进步非常缓慢，人们对肺鳞癌治疗进展的愿望已经越来越强烈。,病理医生在判断组织学类型时常会出现分歧： 一致率67%94% ；分类不明的低分化肿瘤 免疫组化有助于分类： 腺癌（+）：mucin、TTF-1 和CK7； 鳞癌（+）：p63、S100A7，CK5/6 和其他,肺鳞癌是一个独立的疾病,肺鳞癌的基因改变有哪些：,肺鳞癌是一个独立的疾病,中国数据：19（19-del）突变：（10/20：50%）；21（L858R）突变： 8/20：40%）；21（L858R）/20（T790M） ：（1/20：5%）；18（G719X）突变（ 1/20：5% ）。,治疗效果：PFS：5.6mos，95%CI（3.8-7.4）；OS 21.7mos，95%CI（13.0-30.3）；ORR：43.7%；DCR：72.8%。,刘咏梅, 肿瘤防治研究2015年第42卷第9期,肺鳞癌的基因包括： DDR2 突变: 3.2%，dasatinib 、厄洛替尼； PIK3CA： 3%5% ；STK11 突变：20%，mTOR 抑制剂 ； SOX2扩增： 较高， ； FGFR1 扩增：22%， 研发中 ； MET 扩增： 3%，克唑替尼 。 KRAS 突变： 0% 只在腺癌出现,肺鳞癌是一个独立的疾病,FIRST LINE THERAPY : IS THERE A BEST ?,FIRST LINE THERAPY : IS THERE A BEST ?,FIRST LINE THERAPY : IS THERE A BEST ?,Ly301221,Lancet Oncol 2015; 16: 76374,FIRST LINE THERAPY : IS THERE A BEST ?,Response and survival data,Lancet Oncol 2015; 16: 76374,Lancet Oncol 2015; 16: 76374,FIRST LINE THERAPY : IS THERE A BEST ?,FDA