轻高危弥漫大B淋巴瘤诊治进展王晓东

年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤治疗策略,四川省医学科学院四川省人民医院血液科王晓冬.甘茂周,内 容,DLBCL分层治疗概述影响DLBCL疗效的指标年轻高危DLBCL治疗策略多药联合和增加剂量新药治疗ASCT在DLBCL中的地位,DLBCL流行病学,欧美NHL亚型分布,中国NHL亚型分布,DLBCL是一组异质性很强的疾病,DLBCL亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNS DLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL,其他DLBCL原发性纵隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤,DLBCL ，NOS常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群,CD5+ DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性(灰区)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤,年轻高危患者治疗方案尚未达成共识,仅供内部使用,Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,aaIPI分层,证据来源,推荐级别,推荐方案,推荐方案,推荐级别,证据来源,年龄分层,-,内 容,DLBCL分层治疗概述影响DLBCL疗效的指标年轻高危DLBCL治疗策略多药联合和增加剂量新药治疗ASCT在DLBCL中的地位,DLBCL的预后因素,标准的预后因素(初诊DLBCL可推荐)IPI细胞起源的免疫组化(如Hans分类模型)PET-CT扫描成像FISH检测MYC和BCL2基因重排绝对淋巴细胞和单核细胞计数潜在的预后因素细胞起源的基因表达谱游离的血清免疫球蛋白清链血清25-羟基维生素D水平血清细胞因子/趋化因子,Ann Oncol.2014 Mar 13,根据临床特征的危险度分层仍是临床实践主流DLBCL国际预后指数（IPI）,IPI与预后,* 仅为60岁及以上患者预后,不良危险因素,年龄超过60岁,LDH超过正常水平PS2,Ann Arbor分期为III/IV期,淋巴结外病灶1处 *,年轻中高危、高危患者的CR率、5年OS率低,International NHL Prognosis Factors Project, N Engl J Med, 1993Sehn LH, et al. Blood,2007,LLBC研究,LLBC: Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium分析了来自欧洲和北美12个研究总共2451例DLBCL患者分为3个队列,R-CHOP及对照CHOP队列,R前时代(e-CHOP)临床因素:IPIIHC标志物:BCL2,BCL6,CD5,CD10,MUM1,Ki67,HLA,Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium-Blood.2011 Jun 30;117(26):7070,IPI仍然是目前适用的预后评估体系,Blood,2011,117:7070-7078,Luneburg Lymphoma Biomarker Consortium(LLBC)分析包括GELA 98-5/05-01、ECOG 4494、BCCA、MINT和HOVON-46,LLBC研究结果,使用美罗华克服了BCL2、BCL6的不良预后影响，但CD5、Ki67的不良预后价值仍存在。在r-CHOP患者中,仅CD5和Ki67能很好地区分患者预后,LLBC研究结果,347例r-CHOP组患者基于BCL2, BCL6, CD5和Ki67 分层OS结果,NCCN-IPI与预后,分子生物学因素-细胞起源, 分子生物学危险因素正在经受临床实践的检验 基因表达谱(GEP) 生发中心亚型、活化B细胞亚型,CHOP Regimen,RCHOP Regimen,Alizadeh AA, Nature 2000; 403: 503511.,DLBCL中的MYC改变,DLBCL中的MYC基因重排,临床和形态学表现方面并无显著差异GCB和non-GCB DLBCL中发生情况相类似通常与非-IGH基因发生易位,大多数MYC-重排（70-98%）常合并有其他基因变异，如下：BCL2-R 60-70%BCL6-R 6%三重打击 15-20%复杂核型,Double-hit B-cell lymphomas,IHC Double-Hit Score判断DLBCL预后,J Clin Oncol 2012; 30:3460-3467,DLBCL中MYC蛋白过度表达比基因变异更为常见,N=,NCCN指南关于MYC检测的更新,CD30+ DLBCL亚型预后良好 -the International DLBCL R-CHOP Consortium Program Study,Blood. 2013;121(14):2715-2724,(A-B) OS(A) and PFS(B) of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the training set. (C) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the validation set.(D) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in combined training and validation sets.,Prognostic impact of CD30 expression in de novo DLBCL,Blood. 2013;121(14):2715-2724,(A-B) OS (A) and PFS (B) of patients with CD30+ DLBCL of the GCB subtype in the training set. (D-E) OS (D) and PFS (E) of patientswith CD30+ DLBCL of the ABC subtype in the training set.,Prognostic impact of CD30 expression inCOO subtypes of DLBCL,CD30+ DLBCL亚型预后良好-the International DLBCL R-CHOP Consortium Program Study,Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 4166,Peru,EBV+ DLBCL预后不良,TP53在DLBCL中的预后意义,International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Program Study,Blood. 2012;120(19):3986-3996,OS,PFS,GCB,GCB,ABC,ABC,INTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDYGROUP(IELSG)- - ,不同部位DLBCL生存差异明显,仅供内部使用,DLBCL是一组异质性很强的疾病，RCHOP不一定是“金标准”治疗方案R-CHOP的不足没有考虑特殊部位淋巴瘤没有考虑新的生物学标志高危特别是年轻高危患者疗效差尚需进一步确立年轻高危DLBCL的最佳治疗方案,小 结,内 容,DLBCL分层治疗概述影响DLBCL疗效的指标年轻高危DLBCL治疗策略多药联合和增加剂量新药治疗ASCT在DLBCL中的地位,R之前缩短化疗间歇期、VP16的引入改善了中低危患者疗效,Blood. 2004 Aug 1;104(3):634-41,EFS,OS,NHL-B1、B2 trial,美罗华上市后，丹麦的回顾性分析显示RCHOEP改善了年轻中高危患者的预后,PFS,OS,RCHOEP14 vs.R-MegaCHOEP14治疗年轻高危侵袭性B-NHL：DSHNHL 2002-1,2003-2009年 306例年轻中高危和高危DLBCL 130例8 x CHOEP -14+ 6 x R 132例4 x Mega-CHOEP + 6 x R之后进行ASCT,R-MegaCHOEP耐受性差，非血液学毒性强,亚组分析显示：aaIPI 2-3患者的3年EFS，R-MegaCHOEP不优于RCHOEP,aaIPI 2,aaIPI 3,EFS,EFS,亚组分析显示：RCHOEP延长aaIPI2患者3年OS；但aaIPI3患者的OS相似,aaIPI 2,aaIPI 3,OS,OS,DSHNHL 2002-1: 结论,迄今为止年轻高危DLBCL患者结果最好的一项研究：3年EFS 69.5%, PFS 73.7%，OS 84.6%与R-CHOEP-14比较，R-MegaCHOEP耐受性差，不良反应较重R-MegaCHOEP未能对年轻高危DLBCL显示出优越性R-CHOEP-14可以改善年轻中高危患者的预后，不良反应能耐受，可作为一线治疗方案,Schmitz et al. ASH 2009; Abstract 404,Results:71 patients were evaluated. Median age was 60 years. 57(80%) was DLBCL. 89% had advanced(III-IV) CS, and 58% presented B symptoms. 59 (83%) achieved a CR or CRu, 6 (8%) a PR, 2 early deaths: one due to septic shock, and one due to non-related cause (traumatism). With a median follow-up of 40 months, the EFS and OS is 60% and 61% respectively at5 years. DFS is 72% at 5 years for patientswho achieved a CR or CRu. A grade 3-4 mucositis occurred in 9 occasions,and neutropenic fever or infections in 66 cycles (16%). Conclusion:DA-EPOCH-R is a regimen with clinicallysignificant activity and very acceptable toxicity profilein patients with poor prognosis aggressive B-cell lymphomasand could somehow overcome IPI risk factors.,DA-EPOCH-R改善高危DLBCL的预后,ESMO临床指南,年轻高危（IPI2)： 8R + CHOP21,NCCN临床实践指南,DLBCL新的靶向药物及作用靶点和获益患者亚群,自体干细胞移植在年轻高危DLBCL中的地位,High Intermediate Risk,EFS,美罗华前高危患者ASCT明显改善预后,OS,High Intermediate Risk,EFS,荟萃分析显示：ASCT在中高危患者中的地位仍存争议,仅供内部使用,SWOG-9704 研究设计,N Engl J Med 2013;369:1681-90.,年龄：18-65岁 aaIPI评分：2-3分 研究设计：253位患者接受5RCHOP21后随机接受原方案3个疗程的巩固治疗或者是ASCT巩固治疗 主要治疗终点：2年EFS ，OS,SWOG-9704 显示：移植提高2年PFS，但OS无差别,N Engl J Med 2013;369:1681-90.,SWOG-9704亚组分析显示：移植组明显提高aaIPI3患者的PFS,仅供内部使用,aaIPI=2,aaIPI=3,N Engl J Med 2013;369:1681-90.,SWOG-97