Tarceva产品简介及不良反应处理

特罗凯基础知识,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,特罗凯药物成分,通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂,分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50 = 0.002 M,Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:483848,特罗凯药代动力学特点 吸收，分布，代谢，清除,1.Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. 2. Tarceva (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005.,口服特罗凯的生物利用度为59%1 。 与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。用药后4小时达到血浆峰浓度1。特罗凯通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢1。中位半衰期约18小时1。达到稳态血浆浓度需要7- 8天1。清除率同年龄、体重以及性别无明显联系1。吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。,特罗凯更强的药代动力学特征,1. Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:32673279.2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:22402250.,在推荐剂量下，特罗凯的血药浓度远高于吉非替尼。吉非替尼要达到等同于特罗凯的血药浓度，需要服用3倍以上推荐剂量。,特罗凯血药浓度能有效抑制EGFR突变和野生型,BR.21 研究中患者服用特罗凯 150mg/天之后随时间变化的血药浓度,1. PK data from BR.21study and plasma . protein binding study OSI-774-TILL-01; 2. K Carey et al, Cancer Res 2006, 66, 8166,1,000100100,特罗凯血药浓度 (ng/mL),285684112140168,天,IC50 EGFR野生型2,IC50 EGFR突变2,特罗凯 1,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,EGFR信号通路,配体与EGFR结合,形成二聚体,酪氨酸激酶结构域改变 13,细胞内信号传导通路被激活4,5,特定的配体与细胞外的EGFR结合,受体结构的改变形成了二聚体,细胞内酪氨酸激酶结构域 磷酸化,细胞增殖，迁移，黏附等,ATP=adenosinetriphosphate,1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743,酪氨酸激酶结构域改变 13,EGFR 失活,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等,特罗凯与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导,P,P,1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743,EGFR信号通路,特罗凯概况,分子结构与药代动力学特征,特罗凯产品信息,作用机理,2013,2012,特罗凯上市历程,2009中国获批 二线适应症,2006 中国获批 三线适应症,2011中国获批 维持治疗适应症,2013计划中国获批 一线突变适应症,2005欧洲获批 二线/三线治疗适应症,2010欧洲美国获批 一线维持适应症,欧洲申请 一线突变适应症,OPTIMAL研究结果发表,2004FDA批准二线/三线适应症,特罗凯中国适应症,特罗凯用法、用量,特罗凯的推荐剂量为每日150mg特罗凯应在餐前1小时或餐后2小时服用,特罗凯规格有两种：150mg, 100mg,特罗凯注意事项及剂量调整策略,注意事项1育龄妇女用药期间应避免妊娠。因吸烟可减少血中药物浓度，应推荐戒烟。,1.Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005.2.Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.3. Data on file, OSI Pharmaceuticals, Inc.,剂量调整策略1必要时可按每50mg一级的梯度减药。6%患者因皮疹需要减量，1%患者因腹泻而需减药。在特罗凯关键性临床试验中详细说明了难以控制的3级以上皮疹或腹泻患者的剂量调整指南2, 3 暂时停药直至症状1级2 减量50mg1,特罗凯不良反应的处理,不良反应,*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。,表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,EGFRIs相关皮肤毒性的发病机制临床表现及发生率分级治疗预防,EGFRIs相关皮肤不良反应的机制,相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因EGFR在表皮中起着重要作用:刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防,EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现,脱发,丘疹脓疱型 皮疹,干燥病搔痒症,眼或睫毛异常,指甲改变,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,肺癌生物靶向治疗 周彩存,皮疹发展的进程,皮疹的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,Erbitux 治疗后的甲沟炎,甲沟炎的临床表现,Iressa 治疗后的甲沟炎,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,毛发的毒性临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,皮肤干燥的临床表现,表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防,EGFRIs相关皮肤不良反应分级NCI-CTCAE标准(3.0版),局限于头面和上躯干部几乎无主观症状对日常生活无影响 无继发感染,范围比较广泛主观症状轻对日常生活有轻微的影响无继发感染的征象,范围广泛主观症状严重对日常生活影响较大有继发感染的可能,Grade 1,Grade 2,Grade 3/4,Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:61021,痤疮样皮疹的分级,表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗指导原则,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制临床表现及发生率分级治疗预防,治 疗,病人教育：皮肤毒性与生存的关系药物治疗：局部、全身剂量调整与停药,皮疹与疗效、生存的相关性,皮疹的严重程度同疗效正相关皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者BR21，TRUST，PA 3试验均证实了在EGFR-TKI中，特罗凯有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号,特罗凯II期临床试验: 2/3度皮疹明显改善生存,Survival distribution function,Time (月),Grade 2/3 (n=17),Grade 1 (n=26),No rash (n=14),051015202530,1.000.750.500.250,*vs no rash,Prez-Soler R, et al. J Clin Oncol 2004;22:323847,BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系,除去入组试验28日内死亡的患者,两者间相互关系数据源自多变量分析,生存概率,1.00.750.500.250,061218243036,生存期 (月),0度 (n=86)中位: 3.3个月1度 (n=135)中位: 7.1个月2+度 (n=223)中位: 11.1个月,Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321,TRUST亚洲：PFS与皮疹严重程度的关系,Mok TS et al, J Clin Oncol, 2008; 26 (Suppl.): abstr 19001.,P 15的广谱防晒用品若患者出现皮疹，则按以上共识进行处理,预防及教育,有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFRIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋EGFRIs治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片 （或花椒）（煮沸） 泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生积极治疗足癣,肺癌生物靶向治疗 周彩存,病人教育,加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系协同家属给予患者各方面的支持指导患者采取正确的预防措施,肺癌生物靶向治疗 周彩存,如何处理特罗凯引起的腹泻,发生率为50-60%，通常是轻或中度只有6的患者是3级或4级中位发生时间: 12 天通常是暂时性的只有1的患者因腹泻需要减量,肺癌生物靶向治疗 周彩存,腹泻的处理,多数患者可用洛哌丁胺(易蒙停)控制,推荐方案在症状出现时应用4mg洛哌丁胺，然后每2-4小时应用2mg，直到患者腹泻停止12小时,适当补充水分在严重腹泻患者(洛哌丁胺治疗无效)，特罗凯应减量或停药,肺癌生物靶向治疗 周彩存,间质性肺炎(ILD) 的发生机制,所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900 例厄洛替尼治疗患者ILD总的发生率约为0.6%可能的危险因素：男性；吸烟；合并间质性肺炎；接受过胸部放疗或化疗的患者,肺癌生物靶向治疗 周彩存,间质性肺炎(ILD) 的临床表现,呼吸困难咳嗽发热症状迅速恶化特罗凯发生ILD的中位发病时间为47天TKI引起的ILD预后差，死亡率高达33-44%,肺癌生物靶向治疗 周彩存,间质性肺炎(ILD) 的处理,怀疑出现ILD时，立即停用药物并给予吸氧及全身应用激素支持治疗：机械通气，采用低潮气量的通气方式限制输液,肺癌生物靶向治疗 周彩存,有关EGFRIs减量或停药的专家建议,EGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药当患者怀疑ILD时，应停药，排除诊断后可继续使用，一旦确诊ILD，将永久停用出现严重肝功能受损时应停药，待肝功能恢复后应减量使用出现3度以上腹泻时应停药，待腹泻停止后减量使用,必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1,管理原则,监测方案,必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，TKI治疗2周后监测肝毒性，频率每月一次3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）2,Yohann Loriot et al. , Nature Clinical Practice Oncology 2008;5(5):268-278.Shah RR et al. , Drug Saf 2013;36(7):491-503.Ho et al. , Journal of Clinical Onocology 2005;23(33):8531-8536.,EGFR TKI 的肝毒性监测及治疗策略,肝毒性管理,Teo YL et al. , Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;11(2):1-12.陈东风等.中华肝脏病杂志 2012;20(3):170-172.,转换为另一种TKI药物,选择另一种具有相似机制的TKI药物进行替代治疗，有文献报道：在出现肝毒性的吉非替尼服用者中转换为特罗凯可使肝毒性有效改善1,改变TKI药物剂量,服用TKI出现肝毒性后，减量或减少服用频率以防止进一步的肝毒性，但可能存在剂量不足的风险