《依折麦布的研究》PPT课件

依折麦布的替代终点研究和终点研究 ENHANCE研究 TheEzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression 研究人群 研究药物 主要终点 研究疗程 研究全称 依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症 EzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression 720例杂合子家族性高胆固醇血症患者 30 75岁 颈动脉内中膜厚度的变化 随访24个月 依折麦布10mg 天 辛伐他汀80mg 天vs 辛伐他汀80mg 天 安慰剂 AdaptedfromKasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 月 ENHANCELDL C水平进一步降低了16 5 0 6 12 18 24 Percentagechangefrombaseline P 0 01 16 5 incrementalreduction Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 依折麦布 辛伐他汀组 辛伐他汀组 ENHANCE联合治疗比单药显著降低CRP MedianpercentchangefromBaseline p 0 01 3 6 12 18 24 26 incrementalreduction Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 依折麦布 辛伐他汀组 辛伐他汀组 月 ENHANCE 其他脂质参数和载脂蛋白的变化 Kasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 ENHANCE24个月治疗随访期间的cIMT变化 Kasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 cIMT试验成功的关键因素 同样的FH人群基线cIMT减少25 斑块出现消褪 何为颈动脉内中膜厚度 CIMT 颈总动脉 颈内动脉 颈外动脉 FlowDivider 10mm 颈内动脉 10mm 10mm 颈动脉分叉 颈总动脉 正常和患病动脉壁的组织学改变 皮肤表层 颈动脉内中膜厚度 CarotidIntimamediathickness 1 Intima lumen2 Media adventia 技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜 而非在中膜认识上问题影响IMT的因素诸多年龄 903 20yrs中层平滑肌肥厚血流速 血管张力 管腔大小 cIMT的正常值 年龄是关键 1 6 1 2 0 8 0 4 0 45 55 65 年龄 年 黑人女性黑人男性白人女性白人男性 IMT mm 颈总动脉IMT分层 ENHANCE 研究结果及解析 和以往的研究结果非常一致 再次证实联合治疗可以强化LDL C的降低 同时CRP也比单药进一步降低受试者基线cIMT值处于正常值范围 因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小 SEAS研究 SimvastatinandEzetimibeinAorticStenosis 研究人群 研究药物 研究疗程 研究全称 他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响 TheStopAtherosclerosisinNativeDiabeticsStudy 1873例主动脉狭窄患者 4 5年 至少随访4年 辛伐他汀40mg 依折麦布10mg或安慰剂 AdaptedfromRosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS主要终点及次要复合终点 主要终点 心血管死亡主动脉瓣置换术 AVR 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中 主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭心血管死亡缺血性心血管事件 心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS 治疗随访期间LDL C的变化 研究年数 LDL C均值 mg dL 标准差 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 4 5 5 5 5 0 25 50 75 100 125 150 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 3 8 53 8 P 0 001 SEAS 主要心血管事件 意向治疗人群 0 1 2 3 4 5 研究年数 0 10 20 30 40 50 至少出现1次事件的患者百分比 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 比值比 0 96 P 0 591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS次要终点 主动脉瓣事件 研究年数 914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 50 比值比 0 97 P 0 732 至少出现1次事件的患者百分比 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS次要终点 缺血性心血管事件 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的患者百分比 意向治疗人群 研究年数 比值比 0 78 P 0 024 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS 癌症死亡 930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS 研究结果及解析 辛伐他汀 依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄 并不能减少首要复合终点事件发生率这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生 但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件癌症的发病率有所增加 SEAS观察结果引发的思考 降脂治疗会不会增加癌症发生和死亡风险 他汀荟萃分析癌症发生的相对风险 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 SEAS和SHARP IMPROVE IT研究癌症发生没有明显特异性 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 HPS11年延长研究癌症发生没有明显特异性 Lancet2011Dec10 378 9808 2013 20 Epub2011Nov22 在癌症不良事件方面与其他他汀类药物对比的独立上市后分析 结论 该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折麦布或依折麦布 辛伐他汀会增加癌症风险的观点 2009年12月22日 FDAhasnowcompleteditsreviewofthedatafromtheSEAStrialaswellasareviewofinterimdatafromtwolarge scaleongoingcardiovasculartrialswithVytorin theSHARPandIMPROVE ITtrials Basedonthecurrentlyavailableinformation FDAbelievesitisunlikelythatVytorinorZetia increasetheriskofcancerorcancer relateddeath QuotedfromFDAwebsite FDA关于SEAS研究安全性问题的声明 Zetia在中国的商品名为益适纯 FDA已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和IMPROVE IT中期数据的审查 基于现有的数据及信息 FDA相信Vytorin或Zetia 并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡 摘自FDA网站 ENHANCE研究 TheEzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression 研究人群 研究药物 主要终点 研究疗程 研究全称 依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症 EzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression 720例杂合子家族性高胆固醇血症患者 30 75岁 颈动脉内中膜厚度的变化 随访24个月 依折麦布10mg 天 辛伐他汀80mg 天vs 辛伐他汀80mg 天 安慰剂 AdaptedfromKasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 月 ENHANCELDL C水平进一步降低了16 5 0 6 12 18 24 Percentagechangefrombaseline P 0 01 16 5 incrementalreduction Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 依折麦布 辛伐他汀组 辛伐他汀组 ENHANCE联合治疗比单药显著降低CRP MedianpercentchangefromBaseline p 0 01 3 6 12 18 24 26 incrementalreduction Kasteleinetal ENHANCENEJM2008 358 1431 43 依折麦布 辛伐他汀组 辛伐他汀组 月 ENHANCE 其他脂质参数和载脂蛋白的变化 Kasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 ENHANCE24个月治疗随访期间的cIMT变化 Kasteleinetal NEJM2008 358 1431 43 cIMT试验成功的关键因素 同样的FH人群基线cIMT减少25 斑块出现消褪 何为颈动脉内中膜厚度 CIMT 颈总动脉 颈内动脉 颈外动脉 FlowDivider 10mm 颈内动脉 10mm 10mm 颈动脉分叉 颈总动脉 正常和患病动脉壁的组织学改变 皮肤表层 颈动脉内中膜厚度 CarotidIntimamediathickness 1 Intima lumen2 Media adventia 技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜 而非在中膜认识上问题影响IMT的因素诸多年龄 903 20yrs中层平滑肌肥厚血流速 血管张力 管腔大小 cIMT的正常值 年龄是关键 1 6 1 2 0 8 0 4 0 45 55 65 年龄 年 黑人女性黑人男性白人女性白人男性 IMT mm 颈总动脉IMT分层 ENHANCE 研究结果及解析 和以往的研究结果非常一致 再次证实联合治疗可以强化LDL C的降低 同时CRP也比单药进一步降低受试者基线cIMT值处于正常值范围 因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小 SEAS研究 SimvastatinandEzetimibeinAorticStenosis 研究人群 研究药物 研究疗程 研究全称 他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响 TheStopAtherosclerosisinNativeDiabeticsStudy 1873例主动脉狭窄患者 4 5年 至少随访4年 辛伐他汀40mg 依折麦布10mg或安慰剂 AdaptedfromRosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS主要终点及次要复合终点 主要终点 心血管死亡主动脉瓣置换术 AVR 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中 主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭心血管死亡缺血性心血管事件 心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS 治疗随访期间LDL C的变化 研究年数 LDL C均值 mg dL 标准差 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 4 5 5 5 5 0 25 50 75 100 125 150 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 3 8 53 8 P 0 001 SEAS 主要心血管事件 意向治疗人群 0 1 2 3 4 5 研究年数 0 10 20 30 40 50 至少出现1次事件的患者百分比 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 比值比 0 96 P 0 591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 SEAS次要终点 主动脉瓣事件 研究年数 914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 50 比值比 0 97 P 0 732 至少出现1次事件的患者百分比 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS次要终点 缺血性心血管事件 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的患者百分比 意向治疗人群 研究年数 比值比 0 78 P 0 024 依折麦布 辛伐他汀10 40mg 安慰剂 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS 癌症死亡 930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 RosseboABetal NEJM2008 359 1343 1356 对照组 联合治疗组10 40mg 危险病人数 SEAS 研究结果及解析 辛伐他汀 依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄 并不能减少首要复合终点事件发生率这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生 但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件癌症的发病率有所增加 SEAS观察结果引发的思考 降脂治疗会不会增加癌症发生和死亡风险 他汀荟萃分析癌症发生的相对风险 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 SEAS和SHARP IMPROVE IT研究癌症发生没有明显特异性 PetoRetal NEJM2008 359 1357 66 HPS11年延长研究癌症发生没有明显特异性 Lancet2011Dec10 378 9808 2013 20 Epub2011Nov22 在癌症不良事件方面与其他他汀类药物对比的独立上市后分析 结论 该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折麦布或依折麦布 辛伐他汀会增加癌症风险的观点 2009年12月22日 FDAhasnowcompleteditsreviewofthedatafromtheSEAStrialaswellasareviewofinterimdatafromtwolarge scaleongoingcardiovasculartrialswithVytorin theSHARPandIMPROVE ITtrials Basedonthecurrentlyavailableinformation FDAbelievesitisunlikelythatVytorinorZetia increasetheriskofcancerorcancer relateddeath QuotedfromFDAwebsite FDA关于SEAS研究安全性问题的声明 Zetia在中国的商品名为益适纯 FDA已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和IMPROVE IT中期数据的审查 基于现有的数据及信息 FDA相信Vytorin或Zetia 并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡 摘自FDA网站 依折麦布与替代终点的研究 SANDS研究 StopAtherosclerosisinNativeDiabeticsStudy阻止原发性糖尿病患者动脉粥样硬化研究 HowardBV etal NEnglJMed2008 358 1431 43 研究设计 标准治疗组 LDL C 100mg dL SBP 130mmHg 非HDL C 130mHg N 247 主要终点 超声确定的平均颈动脉IMT变化 次要终点 其他颈动脉和超声心动图测量值变化临床事件的发生 强化治疗组LDL C 70mg dL SBP 115mmHg非HDL C 100mmHg N 252 随机分组 筛选 第0 36个月 499名患者 2型糖尿病 40岁没有心血管疾病SBP 130mmHg LDL C 100mg dL 499名患者 HowardBV etal NEnglJMed2008 358 1431 43 研究结果 LDL C的变化 RussellM etal JournalofClinicalLipidology2010 4 435 443 强化治疗组 标准治疗组 强化目标值 70 标准目标值 100 SANDS研究结果 颈动脉IMT的改变 JAmCollCardiol 2008Dec16 52 25 2198 205 JournalofClinicalLipidology2010 4 435 443 强化治疗 n 252 标准治疗 n 247 加用依折麦布 n 69 标准治疗 n 204 不加用依折麦布 n 154 在积极治疗组中 联用依折麦布与单用他汀相比LDL C和非HDL C的变化相似 对CIMT的益处一致 积极治疗组LDL C分别降低31mg dl 32mg dl 依折麦布与替代终点的研究 ERA研究 BogiatziC etal Stroke 2012 43 4 1153 5 依折麦布逆转颈动脉粥样硬化 ERA研究 研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者 并对添加依折麦布的效果进行了分析患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷 总斑块面积 用于指导治疗评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况 依折麦布逆转颈动脉斑块EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis ERA研究方法 BogiatziC etal Storkepublishedonline Jan5 2012 2003 EZE statins statins statins 231Pts 530Pts Stroke 2012 43 1153 研究结果 血脂谱的改变 血脂谱的改变 LDL C在添加治疗前 P 0 0001 后 P 0 003 显著降低 TC在添加治疗前 P 0 0001 后 P 0 0001 显著降低 TG在添加治疗前显著降低 P 0 0001 但添加依折麦布后无显著变化 P 0 48 HDL C在添加治疗前无显著变化 P 0 87 但之后出现显著降低 P 0 03 添加依折麦布 未添加依折麦布 TC HDL C TG LDL C TC TG HDL C LDL C BogiatziC etal Stroke 2012 43 4 1153 5 研究结果 依折麦布逆转颈动脉斑块 添加依折麦布后斑块面积较加用前明显下降 未添加依折麦布斑块面积持续增加 BogiatziC etal Stroke 2012 43 4 1153 5 P 0 01 添加依折麦布前 添加依折麦布后 进一步降低终点事件 葆至能疗效国际试验 IMPROVE IT 一项在急性冠脉综合征的高危患者中确立葆至能 依折麦布 辛伐他汀片 与辛伐他汀单药相比的临床获益和安全性的多中心 双盲 随机研究 各国的研究负责人和执行委员会 1158个中心 39国家 EnriqueGurfinkel Argentina 331 PhilipAylwardAndrewTonkin Australia 116 GeraldMaurerAustria 249 FransVandeWerfBelgium 249 JoseC NicolauBrazil 423 PierreTherouxPaulArmstrong JacquesGenest Canada 1106 RamonCobalanChile 152 DanielIsazaColombia 568 JindrichSpinarCzechRep 371 PeerGrande Denmark 576 JuriVoitkEstonia 10 AnteroKesaniemiFinland 341 Jean PierreBassandMichelFarnier France 268 HaraldDariusGermany 935 MatayasKeltaiHungary 116 AtulMathurSanjayMittalKrishnaReddyIndia 259 BasilLewisIsrael 589 GaetanoDeFerrariItaly 593 TonOudeOphuisJ WouterJukema Netherlands 1191 HarveyWhiteNewZealand 164 TerjePedersenNorway 295 FrankBrittoPeru 66 WitoldRuzylloPoland 589 ManuelCarragetaPortugal 102 Ki BaeSeungS Korea 118 Singapore 75 Malaysia 59 HongKong 58 Ecuador 45 Taiwan 46 SteeringCommMember Deceased 2005 2013 TiborDurisSlovakia 121 AnthonyDalbyS Africa 186 JoseLopez SendonSpain 551 MikaelDellborgSweden 480 FrancoisMachSwitzerland 263 SemaGuneriTurkey 50 AlexanderParkhomenkoUkraine 159 AdrianBradyUnitedKingdom 318 MichaelBlazingChristopherCannonChristieBallantyne JamesdeLemos NealKleiman DarrenMcGuire UnitedStates 5869 背景 降低胆固醇 降低LDL C是心血管疾病预防的主要手段之一减少发病率和死亡率的证据主要来源于他汀高剂量他汀进一步降低非致死性心血管事件迄今为止 在他汀基础上加用其他调脂药物未能显示出临床获益贝特类 烟酸 CETP抑