清洁验证 PPT课件

清洁验证 1 引用指南 ICHQ7A 第十二部分验证12 7清洗验证PIC S和EUGMP的验证指南7清洗验证FDA清洗验证检查指南药品生产验证指南 2003 中药生产验证指南第一篇第五章中药生产清洁验证API工厂清洗验证方面指导APIC2000 12 2 背景 消胆胺树脂的回收事件 1988年 用来生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂的中间体及其降解产物的污染 这次的交叉污染被认为是由于重新使用回收溶剂造成的 回收溶剂被污染是因为对重新使用溶剂桶控制不利 溶剂桶曾用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂 然后又被用于储存消胆胺生产过程中使用的回收溶剂 该公司对这些溶剂桶缺乏控制 对桶装溶剂未作充分检验并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理 被这种杀虫剂污染的原料药有些被送至其他地方由另外的工厂来制成成品 这就导致了该厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染 并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染 而那里原本是不生产任何杀虫剂的 3 清洁验证范围 欧盟GMP附录 15 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证 非接触产品部分也应考虑 扎盖 应验证设备使用与清洁的间隔时间 以及已清洁设备可保留的时间 并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法 WHO 通常只对设备和产品的接触表面的清洁程序进行验证 同样要考虑与产品或与工艺材料可能的非接触部分 对于那些难清除的产品 其设备是很难清洁 或者对于那些有着高安全风险 在清洁后不可能达到要求的清洁限度的产品 就应当使用专用设备 4 清洁验证的目的与定义 为什么要进行清洁验证 确立可靠的清洁方法和程序 以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染 什么叫清洁验证 清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程 证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的 5 清洁验证的必要性 符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益不得采用 化验至合格 代替清洁验证不能用模拟物代替特别有毒有害物质 6 FDA清洗验证的要求通则 建立书面标准操作程序 SOP 其中必须详细规定设备各部件的清洗过程 若同一产品 不同批号的清洗使用一种方法 而更换品种时使用另一种清洗方法 应在书面规程中说明清洗方法的不同之处 同样 若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同 则书面规程中也应对两种方法进行说明 必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法 7 FDA清洗验证的要求通则 化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序 可考虑使用专用设备 流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备 通常也只用于一种产品的生产 清洗过程本身产生的所有残留物质 洗涤剂 溶媒 等 也必须从设备中除去 3206原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品 原料药的生产或贮存 8 FDA清洗验证的要求通则 必须建立书面的清洗方法验证通则清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人 批准验证工作的负责人 验证标准 合格标准 再验证时间制订专一特定的书面验证计划记录结果最终的验证报告 9 FDA清洗验证的要求通则 理想地说 一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法 但这还取决于生产的品种 以及同一品种不同批号之间 或不同品种之间是否需要清洗 若该清洗方法只用于同一品种不同批号 或同一种中间体的不同批号 则只需要达到 目视清洁 的标准即可 这种批与批之间的清洗不需要验证 PIC S7 3 3通常来说 如果是同一产品的连续生产 则不需要每批生产之后都要进行一次清洗 则可确定一定的时间间隔和清洗方法 10 FDA清洗验证的要求通则 应该使用没有球阀的卫生型管道系统 若使用了非卫生型的球阀 这在原料药生产中很普遍 清洗就会十分困难 清洗操作人员必须对这种问题有所认识 必须经过特殊培训 从而能够正确清洗系统和阀门 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短 这对于外用剂 悬浮剂和原料药的生产尤为重要 因为残留物质干燥后 会直接影响清洗的效果 11 FDA清洗验证的要求通则 无论是否使用现场在线清洗装置 都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况 这需要很多预防措施 而不是在染菌之后再除菌 应有证据证明 设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌 如 设备贮存之前应进行干燥 清洗后的积水绝不能遗留在设备中 应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度 从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求 从无菌生产中热原控制要求方面而言 这一点也十分重要 因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原 12 清洁验证步骤 1开发阶段 选定清洁方法 制定清洁规程2方案准备阶段 制定验证方案 参照物 取样点 合格标准 取样方法和检验方法 3方案实施阶段 实施验证 获取数据 评价并得出结论4监控及再验证阶段 13 14 开发阶段 拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员 15 拟定清洁方式 清洁的定义 从设备表面去除可见及不可见物质的过程 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等 16 拟定清洁方式 良好清洁的重要性 降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低监管部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命 17 拟定清洁方式 重点关注 降低污染方面有特殊的要求 微生物 颗粒物质 热原 内毒素 18 拟定清洁方式 选定清洁方法 手工清洗由操作人员拆 擦洗或用高压水枪清洗PIC S7 3 9人工清洗应当要比在线清洗系统 CIPsystem 更多的进行重评估 7 5 2由于其固有的不确定性 对人工清洗程序进行验证是很困难的 因此 应定期检查参与人工清洗程序的员工 自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗 有的带干燥功能半自动清洗 可验证性概念以上两种方式相结合的清洗过程 19 拟定清洁方式 清洁剂的选择 清洁剂的选择应当有文件支持 并由质量部门批准通过 有科学的依据 例如 被去除材料的溶解性 设备的设计和构造 要清洁处的表面材料 清洁剂的安全性 容易去除和检查 产品性质 清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量 20 PIC S 7 9清洗剂7 9 1应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进行评估 需规定清洗后清洗剂含量的合格限度 理想的是没有残留检出 在进行清洗程序验证时 还要考虑清洗剂分解的可能性 21 制定清洁规程 制定SOP 验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程 规定每一台设备的清洁程序 保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗 并获得相同的清洁效果 22 制定清洁规程 清洁规程的要点1系统拆卸2预清洁3清洁剂 浓度 溶液量 水质量4时间 温度和频次 流速 压力 5消毒 消毒剂浓度 消毒方法 消毒剂用量 23 制定清洁规程 清洁规程的要点6装配 按说明书 示意图要求装配7干燥 明确方式和参数8检查 符合设定标准 包括目检9贮存 保持设备及系统清洁完好状态的方法 如倒置 放在层流罩下 在线灭菌 规定存放时间 10清洁工具的清洁 24 设备清洗规程需要说明 产品配方与生产工艺必须经过评估 确定需清洁的残留物 生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物 当多种产品的生产使用同一设备时 应确定最难去除的组分 说明设备组成的材质 特别是与产品接触的部分 说明设备的结构 列出取样点及取样方法 可用图示表示 25 设备清洗规程需要说明 说明清洁工艺参数 例如清洁时间 温度 压力和清洁剂浓度等 设备清洁时的拆卸或重新装配程序 说明清洁方式 例如 在线清洗CIP 外用设备清洗COP 使用的溶剂或洗涤剂 清洁过程等 清洁程序应说明清洁有效期 可通过清洁验证中微生物检测来确定 生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定 可在清洁验证过程中确定 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短 这对于外用剂 悬浮剂和原料药的生产尤为重要 因为残留物质干燥后 会直接影响清洗的效果 并应在三批清洁验证中重复进行 26 培训操作人员 应对操作人员进行培训 考核 培训记录 27 制定验证方案 验证方案的关键点1选定清洁的参照物 最难清洁的物质 2最难清洁部位和最难取样部位3残留物允许限度和相应的检测方法 合格标准和检测方法 28 制定验证方案 确定最难清洁的物质 参照物 药品一般由活性成份 辅料组成单组份产品 组份 参照物多种成份 溶解度最差的成份可作为清洁参照物 29 制定验证方案 注意 原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要的副产品 它们可能从未在化学上鉴别过 在确立残留物限度时 只集中注意主要反应物是不够的 因为其他的化学反应产物可能更难清除 如果主药是高活性的 那么残留物中的主药应予以定量 如果对清洁剂的残留有要求 则清洁剂也应考虑 如果不需要明确某组份 则可以以残留物的整体作为被测物 30 制定验证方案 最难清洁的部位 死角 清洁剂不易接触到的部位 压力小 流速很低的部位 管径变化处 容易吸附残留物的部位注意点 取样点应包括最难清洁部位 31 制定验证方案 确定合格标准 残留量限度 根据生产设备和产品的实际情况 制定科学合理的 能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准 标准通常由企业自己确定 见FDA资料 32 清洁合格标准 FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准 那是不切实际的 因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别 确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解 而且所定的限度必须是现实的 能达到和可被验证的 33 清洁合格标准 也就是说 企业应当根据其生产设备和产品的实际情况 制定科学合理的 能实现并能通过适当的方法检验的限度标准 从保证用药安全出发 由企业自确定合格标准 34 清洁合格标准 目前制药业普遍接受的化学残留限度标准 1 分析检测浓度 10ppm 1 1000000 2 生物活性的限度 正常治疗剂量的1 10003 微粒浓度 以目检为依据的限度 如不得有可见的残留物 4ug cm2的结果是可接受 WHO 35 清洁合格标准个人观点 最高日计量的1 1000是最低要求 这个必须满足 在满足上面的条件下 如果10ppm的限度更低 并且分析测定方法能够满足 就执行10ppm 如果你的分析方法检测限度太高 不能检测出1 1000 那么 分析方法必须改进使这个最低标准得到满足的 36 清洁合格标准 分析检测浓度 10ppm 1 1000000 含义 上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm 合理性 一般分析方法能检测 非高活性产品足够安全 适用于液体制剂 原料药 此定义淋洗水中残留物浓度10ppm 37 清洁合格标准 风险 假设残留物均匀进入各单位包装中根据浓度限度推导设备表面残留物限度 g cm2 最小生产批量为Bkg 因限度为10ppm 则允许最大残留物量为10ppm Bkg 假设残留物均匀分布 测量计算设备内表面积为Scm2 则单位面积残留物的限度为10ppm Bkg Scm2 为提高安全性 可除以安全因子F 则限度为10ppm Bkg Scm2 F 单位换算 并取F 10后 限度为103B S g cm2 局限性 假设残留物均匀进入下批产品 未考虑残留物的生物活性 38 特殊表面 39 清洁合格标准 生物活性的限度 正常治疗剂量的1 1000 MTDD 即最低日治疗剂量 MTDD 每次给药要最少片数X每片有效成分含量X每天给药次数 安全性依据 MTDD为药品注册必备数据 经过多期临床验证 充分考虑了个体差异 符合GMP足够安全的理念 特别适用于高活性物质 40 清洁合格标准 有人认为 1 1000标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1 1000以内 这是一种误解 制订标准的出发点是用药安全 1 1000只是计算的基础 实际控制标准与二个药品的使用剂量 下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关 41 二个品种示例讨论 Aspirin Bamyl巴米尔 阿斯匹林泡腾片 解热 镇痛 抗炎 抗风湿 抑制血小斑聚集 包装 0 5g 10片 盒 成人用量 解热镇痛 一次0 5g 一日0 5 2 0g 1 4片 Betaloc倍他乐克 酒石酸美托洛尔片 降压 也是治疗心绞痛 心肌梗死的药物 包装 50mg 10片 盒 成人用量降压100 200mg2 4片如病人有低血压 感冒服用巴米尔 如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大 出现降压作用 这就带来了不安全性 42 清洁验证合格标准计算 43 生物学活性限度 MTDD的0 1 图解 44 计算控制指标 45 可接受标准的确定 1 下一品种的批量 考虑产品分组中的最小批量 A 2 最后一次清洗液的体积 ml B 3 取样面积 25cm2 棉签 C 4 与产品接触的表面积 cm2 D 5 取样效率 按50 计 E 6 上一品种药理活性最低剂量 F 7 下一品种每日最高剂量 G 46 可接受标准的确定 10ppm 1 淋洗水法 残留液浓度 10ppm A E B2 擦拭法 残留液浓度 10ppm A E C D1 1000 1 淋洗水法 残留液浓度 0 001 F A G E B2 擦拭法 残留液浓度 0 001 F A G C D E 47 清洁合格标准 抗生素类清洁验证在残留量的制订和检验方法1 生物测定法 针对青霉素类和甾体激素类药物的清洗后测定 青霉素类检出限度为不得检出 甾体激素的检出限度为0 1 0 2PPM 2 效价测定法 用于各类抗生素药物清洗后的检测 可接受限度范围的指标 1 任何产品不能受到前一种带来超过其0 001的日剂量的污染 2 污染不能超过10PPM 百万分之十 3 不能有可见的残留痕迹 48 清洁合格标准 微粒浓度 经验 定性标准 用于已验证设备的日常监控 49 清洁合格标准 清洁标准中的微生物限度1 以满足不同剂型产品的生产和质量控制标准为出发点 2 最终产品的微生物限度标准 3 各生产环节 50 清洁合格标准 以大输液灭菌前带菌量限度100CFU 100ml为例 最终淋洗液样品10CFU 100ml 设备表面微生物限度Lm计算 Lm 残留微生物总量M 总表面积S 安全因子F M 100cfu 100mlX最小批量B kg X1000 1000B Lm 1000B S F 实际上必须除以不小于10的安全因子 通常 5CFU 25cm2 51 清洁合格标准 中药生产验证指南 微生物限度标准参考 1 非无菌制剂可接受标准 50cfu ml2 最终灭菌的无菌制剂可接受标准 10cfu 100ml3 非最终灭菌的无菌制剂可接受标准 无菌 52 清洁合格标准 清洁有效期的确认 一般清洁完成后 每间隔一定时间在清洁取样的另外一处类似最难清洁的部位采用棉签法取样或冲洗水取样进行微生物限度检查 直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准 即为清洁有效期限 清洁的有效期限应连续验证三次以上 53 制定验证方案 常见取样法 取样方法应根据设备的类型 被取样点的材料 设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法 使样品有更好的代表性 取样方法应是实用的 易培训的 否则清洁的状态难以监控 取样方法 最终淋洗水取样 如小针或口服剂的配制罐 擦拭法取样 如湿法制粒机 54 制定验证方案 常见取样法 最终淋洗水取样 适用于储罐 提取罐 浓缩设备 喷雾干燥收粉设备 管道 混料机 搅拌釜 包衣锅 液体制剂灌封机 配液罐等设备的内部残留物的测试 擦拭法取样 适用于压片机 包衣设备 胶囊填充机 制粒设备 沸腾干燥设备 颗粒内包设备等 55 制定验证方案 常见取样法 最终淋洗水取样 间接的对大面积 难以接近区域或那些不能进行常规拆卸和提供全剖图的区域进行取样的方法 优点 方便 取样面积大 对无法直接取样的系统或不经常拆卸的系统进行取样 缺点 受被取样物的溶解性影响残留物或污染物也许不能溶解 或者本身被阻塞在设备中 取样方法 选择淋洗线路最下游的排水口 在设备中加入工艺用水 循环后取样 可以收集最后一遍淋洗水取样 也可以在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水 用量必须小于最小生产批量 在系统内循环后在相应位置取样 56 制定验证方案 常见取样法 擦拭法 在探针的一端装上一种惰性材料 通常用原棉或类似的材料 用它系统的交叉摩擦表面 优点 1 可以对可能用直接方法取样而难于清洁的区域进行评估 从而确立每个单位面积上污染物或残留物的水平 直接反映特殊部位残留物 2 干燥的或不溶解的残留物可以通过物理转移方法取样 3 可灵活选择适当的溶剂适用残留物性质 57 制定验证方案 常见取样法 缺点 1 取样材料类型及其对检验数据的影响 因为取样材料可能会干扰检验 例如 取样签上用的胶合剂会影响对样品的分析2 不能接触某些区域 3 可能会由取样位置擦到整个表面 4 由于人工的操作和抽取的效果 再现性是值得怀疑的 要考虑的因素包括药签的供应商 擦拭的区域 药签的使用数量 是湿的或干的药签 对药签的处理和擦拭的技术 58 药签擦拭取样示意图 59 擦拭方法及验证 工具和溶剂 药签 或专用清洁毛巾 耐擦拭萃取溶剂 易被湿润 不脱落纤维 吸附性好 有固定的机械强度 溶剂 可用专用仪器吹干 溶解残留物 萃取吸附的残留物 无残留 高回收率 对检测无干扰 60 擦拭方法及验证 擦拭取样操作规程 擦拭面积 使残留物的量符合检测方法的线性范围 通常可取25cm2或100cm2 确定擦拭溶剂和药签 规定药签湿润程度 如将药签湿润并在溶剂瓶上挤压至无滴落 详细规定擦拭方法 力度 角度 路线等 对照品制备和样品的密封 61 擦拭方法及验证 擦拭取样方法验证 必须验证 对药签和溶剂的选择 人员操作 残留物转移的全面考察 取样和检验的综合回收率和重现性 回收率 50 重现性RSD 20 62 制定验证方案 检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法 经验证的检验方法 63 制定验证方案 取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率 阳性追踪已知数量的物质 和重现性 要求 包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50 64 65 制定验证