COPD治疗中理想吸入激素

COPD治疗中理想的吸入激素 Contents 目录 Contents 目录 病理改变 以气道炎症为核心的机制 KardosP etal TacklingCOPD aMulticomponentDiseaseDrivenbyInflammation MedGenMed 2006 8 3 54 COPD的病理机制中 肺部炎症是导致COPD结构改变的核心机制 由于肺部炎症引起气流受限和过度通气 从而导致呼吸困难和急性加重次数增多 4 炎症机制氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶系统失衡胆碱能神经张力增高 炎症细胞中性粒细胞巨噬细胞T淋巴细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞上皮细胞 炎症介质LTB4IL 8 IL 6TNF TGF COPD的发病机制 5 COPD病理生理机制 BarnesPJ JClinInvest 2008November3 118 11 3546 3556O DonnellR etal Thorax 2006May 61 5 448 454 COPD发病机制1 GOLD2014 急性加重风险的患者推荐长期使用吸入激素联合长效支扩剂 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated2014 根据个体症状评估及急性加重风险选择初始治疗方式 COPD 慢性阻塞性肺疾病 GOLD 慢性阻塞性肺疾病全球创议 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 LAMA 长效抗胆碱能药物 PDE4 磷酸二酯酶 4 SABA 短效 2受体激动剂 SAMA 短效抗胆碱能药物 COPD的药物治疗GOLD2014指南 GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease Updated2014 Availablefrom 9 GOLD2014治疗的目标 GlobalStrategyfortheDiagnosis Management andPreventionofCOPD Updated2014 稳定期COPD治疗的目标 不但要关注近期影响 还应该注重远期的风险 Contents 目录 理想的ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡 安全性 耐受性 最小化未来风险 疗效 当前控制 抗炎作用 全身不良反应 受体亲和性生物利用度分布容积半衰期 药理学特性 减少急性加重改善肺功能提高生活质量 BDP 二丙酸倍氯米松 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素 SE 标准误 研究或亚组研究 急性加重事件数 患者 年 SE ICS治疗患者数 安慰剂治疗患者数 权重 急性加重事件数 患者 年 急性加重事件数 患者 年 有利于ICS 有利于安慰剂 持续单用ICS较安慰剂可有效减少COPD急性加重发生率 1 0 500 51 YangIAetal CochraneDatabaseSystRev2012 7 CD002991 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 布地奈德 福莫特罗与单用布地奈德 福莫特罗及安慰剂相比 明显减少需要药物干预的COPD的急性加重 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 HR 风险比 与单用沙美特罗相比 FLU SAL随时间进展降低中重度COPD急性加重的累积风险 iSC102 KardosPetal AmJRespirCritCareMed2007 175 144 149 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FF VI 糠酸氟替卡松 维兰特罗 LSM 最小二乘平均值 维兰特罗 急性加重发生率 患者 年的LSM p 0 05vs维兰特罗 与单用维兰特罗相比FF VI治疗减少中重度COPD急性发作 p 0 05 1 5 1 0 5 0 50 gFF VI 100 gFF VI 200 gFF VI 1 11 0 93 0 81 0 85 BollmeierSG ProsserTR AnnPharmacother2013 Nov19 Epubaheadofprint COPD加重的可能性 研究时间 天 治疗 福莫特罗10 g安慰剂 COPD 慢性阻塞性肺疾病 MF FORM 糠酸莫米松 福莫特罗 与单用福莫特罗相比 MF FORM治疗组患者延长首次COPD急性加重时间 p 0 05 TashkinDPetal IntJChronObstructPulmonDis2012 7 73 86 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FEV1 第一秒用力呼气容积 随机后时间 天 泼尼松 福莫特罗 泼尼松 福莫特罗 X 基线 校正后平均差异 单边97 5 CI下限 布地奈德福莫特罗与泼尼松 福莫特罗的对数比 BUD FORM更优 高剂量布地奈德福莫特罗治疗COPD急性加重与泼尼松 福莫特罗疗效相当 FEV1 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 0714 859095100105110115 St llbergBetal RespirRes2009 10 11 BUD FORM LarssonK etal JInternMed2013 273 6 584 94 真实世界研究显示 布地奈德 福莫特罗较沙美特罗 氟替卡松与减少中重度COPD急性加重风险相关 真实世界研究显示 布地奈德 福莫特罗较沙美特罗 氟替卡松与降低COPD急性加重率相关 且不受药物暴露年限影响 n 2 734 n 2 734 n 2 734 n 2 734 n 2 734 n 2 734 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 RR 率比 差值 11年药物暴露史 急性加重事件数 每患者 年 1年药物暴露史 2年药物暴露史 1 4 1 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 BUD FORM FLU SAL 26 RR 0 74 95 CI 0 69 0 79 P 0 0001 18 RR 0 82 95 CI 0 75 0 88 P 0 001 21 RR 0 79 95 CI 0 74 0 85 P 0 001 0 80 1 09 1 06 1 29 0 94 1 19 LarssonKetal JInternMed2013 273 584 594 采用泊松回归分析比较校正后年医疗机构诊疗事件率 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 NNT 需治数 RR 比值比 差值 真实世界研究显示 布地奈德 福莫特罗较沙美特罗 氟替卡松 与降低21 30 COPD急性加重事件相关 P 0 0001 P 0 0003fordifference LarssonKetal JInternMed2013 273 584 594 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 RR 率比 SABA 短效 2受体激动剂 另一项研究提示 布地奈德福莫特罗较氟替卡松沙美特罗与减少COPD相关预后事件相关 BlaisLetal ClinTher2010 32 1320 1328 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 布地奈德 福莫特罗与沙美特罗 氟替卡松相比显著改善用药后15分钟晨间FEV1 SPEED研究 随机 双盲 交叉研究 N 442 晨间日常活动能力问卷 CDLM CapacityofDailyLivingduringtheMorning 用以评估患者晨间活动 包括自己洗澡 自己擦身 穿衣 吃早餐 用药后立即走动 用药后一段时间走动 完成晨间活动的困难性等6项 0 5评分 0 非常困难 5 完全无困难 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 147 57 布地奈德 福莫特罗与沙美特罗 氟替卡松相比显著显著提高晨间活动能力 SPEED研究 随机 双盲 交叉研究 N 442 Contents 目录 03 理想的ICS 安全性 耐受性 最小化未来风险 疗效 当前控制 抗炎作用 全身不良反应 受体亲和性分布容积半衰期生物利用度 药理学特性 更少的肺炎风险不增加青光眼风险与骨折风险不相关更少的结核杆菌风险 DalbyC RespirRes2009 10 104 重度COPD患者中ICS血浆浓度 布地奈德具有水溶性 相较于氟替卡松 更容易渗透被肺上皮组织吸收 布地奈德被快速吸收 一项多中心的随机 双盲 双模拟 双向交叉研究 导入期后入组了28例COPD患者 平均FEV1为37 4 正常值 和27例健康志愿者 给予单剂量的布地奈德 福莫特罗400 12 g或氟替卡松 沙美特罗500 50 g 检测10小时后吸入型激素血浆浓度 收集给药6小时后的自发排出的痰 经过4 14天洗脱期后交叉 DalbyC RespirRes2009 10 104 重度COPD患者痰液中ICS的浓度 布地奈德具有水溶性 相较于氟替卡更少的从痰液中排出 通过咳痰 经过气道排出的氟替卡松5倍于布地奈德 一项多中心的随机 双盲 双模拟 双向交叉研究 导入期后入组了28例COPD患者 平均FEV1为37 4 正常值 和27例健康志愿者 给予单剂量的布地奈德 福莫特罗400 12 g或氟替卡松 沙美特罗500 50 g 检测10小时后吸入型激素血浆浓度 收集给药6小时后的自发排出的痰 经过4 14天洗脱期后交叉 ICS对COPD患者的潜在副作用及证据类型 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素 RCT 随机对照试验 COPD患者较哮喘患者因ICS所致不良事件风险更高 PriceDetal PrimCareRespirJ2013 22 92 100 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 M H Mantel Haenszel检验 NanniniLetal CochraneDatabaseSystRev2012 9 CD006829 与单用LABA患者相比 接受ICS LABA联合治疗患者的肺炎发生率升高 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素 OR 比值比 数据包含维持达3年的联合治疗方案 发生肺炎风险可能取决于治疗COPD的ICS SinghS LokeYK CurrOpinPulmMed2010 16 118 122 采用Bucher法间接对比常见安慰剂对照物 估计BUD FORM较FLU SAL治疗COPD患者可能降低约50 的肺炎相关事件风险 AE 不良事件 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 OR 比值比 RCT 随机对照试验 SAE 严重不良事件 RCT研究的间接对比显示与FLU SAL相比 BUD FORM治疗的COPD患者肺炎发生率较低 HalpinDMGetal IntJClinPract2011 65 764 774 荟萃分析显示 布地奈德不增加肺炎风险 SinDD etallancet2009 374 712 9 32 COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗 伴或不伴福莫特罗治疗 并至少随访6个月 的7项大型临床研究的荟萃分析 评估COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗与对照治疗 安慰剂或但用福莫特罗 的肺炎风险 研究表明 COPD患者吸入布地奈德治疗1年 未增加肺炎风险 FF VI 糠酸氟替卡松 维兰特罗 与单用维兰特罗相比糠酸氟替卡松 维兰特罗增加肺炎风险 DransfieldMTetal LancetRespirMed2013 1 210 223 BUD FORM 布地奈德福莫特罗 CI 可信区间 FLU SAL 氟替卡松沙美特罗 RR 率比 与FLU SAL治疗患者相比 接受BUD FORM治疗患者因肺炎住院时间较短 每100患者年住院天数分别为29 0vs52 8天 RR1 82 95 CI 1 62 2 05 真实世界研究显示 与FLU SAL相比 BUD FORM与较少肺炎事件相关 PATHOS研究 JansonCetal BMJ2013 346 f3306 35 激素用量 ug 上述ICS剂量已经转化为氟替卡松当量 FLU50ug BUD80ug 率比 实线 风险比 三次样条函数拟合曲线 虚线 95 置信区间 氟替卡松 布地奈德 SuissaS etal Thorax2013 68 1029 1036 FLU1000ug RR2 01 95 CI1 93to2 10 BUD640ug RR1 17 95 CI1 09to1 26 加拿大真实世界研究 不同类型ICS的剂量与重症肺炎的关系 最近30天内 31 365天CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素 OR 比值比 接受ICS治疗的老年COPD或哮喘患者发生青光眼的风险未升高 GonzalezAVetal PulmPharmacolTher2010 23 65 70 研究或亚组研究 权重 CI 可信区间 ICS 吸入性糖皮质激素 OR 比值比 与单用LABA相比 ICS LABA与升高骨折风险显著相关 OR1 34 95 CI0 99 p 0 06 可耐受ICS ICS有害 荟萃分析显示 ICS未显著增加骨折风险 0 050 21520 LokeYKetal Thorax2011 66 699 708 ICSn N NoICSn N PetoORPeto fixed 95 CI PetoORPeto fixed 95 CI p 0 50vs安慰剂COPD 慢性阻塞性肺疾病 与安慰剂相比 布地奈德与COPD患者骨折发生率无显著相关 JohnellOetal EurRespirJ2002 19 1058 1063 p 0 50 一项在9个欧洲国家39个中心进行的随机 双盲 安慰剂对照 平行对照研究 p 0 50 0 91 5例 相比单用维兰特罗 接受FF VI治疗的患者骨折发生率更高 DransfieldMTetal LancetRespirMed2013 1 210 223 数据与当前ICS用量相关BDP 二丙酸倍氯米松 CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素CI 可信区间 COPD 慢性阻塞性肺疾病 ICS 吸入性糖皮质激素 NTM 非结核性分枝杆菌病 OR 比值比 ICS剂量与升高非结核性分枝杆菌病风险的相关性布地奈德低于氟替卡松 Andr jakCetal Thorax2013 68 256 262 PT010是一种ICS LABA LAMA三联治疗重度或极重度COPD药物 目前正在进行研发PT010含有格隆溴铵及布地奈德 福莫特罗PT010旨在采用HFA MDI每日两次给药 COPD 慢性阻塞性肺疾病 HFA MDI 氢氟烷定量吸入剂 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 LAMA 长效抗胆碱能药物 PT010 三联ICS LABA LAMA联合治疗 噻托溴铵 累积生存率 时间 天 CI 可信区间 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 回顾性研究显示 与单用ICS LABA相比 ICS LABA 噻托溴铵与降低35 的患者全因死亡率相关 危险比 ShortPMetal Chest2012 141 81 86 CI 可信区间 ICS 吸入性糖皮质激素 LABA 长效 2受体拮抗剂 噻托溴铵 累积风险 时间 天 危险比 回顾性研究显示 与单用ICS LABA相比