DDS在药物中应用和进展2013年

DDS系统在药物中的应用进展 2 生物药剂学阶段 药代动力学阶段 药效动力学阶段 治疗学阶段 吸收进入体内 受体结合发挥药理作用 到达作用部位有效浓度 能否被吸收 是否以有效浓度到达作用部位 药物能否与受体结合 药理作用能否转变为治疗效应 对病变部位病生理过程产生影响转变为治疗效应 药物治疗过程 3 药物的最佳疗效取决于 合理的药物剂型合适的给药途径准确的给药剂量合理的给药时间必要的联合用药 影响药物体内作用的药物治疗学因素 剂型对药物作用的影响 一 剂型可以改变药物作用的性质硫酸镁口服可作泻下药注射液具有镇静 解痉的作用依沙丫啶局部外用具有杀菌作用注射液用于中期引产 剂型对药物作用的影响 二 剂型能调节药物作用的速度速效 发挥作用快 可用于急救吸入气雾剂注射剂慢效或长效缓控释制剂透皮制剂植入剂定时释放脉冲给药系统 剂型对药物作用的影响 三 剂型可降低或消除药物的毒副作用氨茶碱治疗哮喘作用好 但可引起心跳加快等副作用制成缓释制剂或栓剂后可减少或消除这种副作用 剂型对药物作用的影响 四 剂型可以改变药物作用的部位 使药物治疗作用具有靶向性 脂质体 微乳 纳米粒等剂型具有被动靶向作用靶向给药系统 如主动靶向 磁性靶向 栓塞靶向 热敏靶向 pH敏感靶向等 药物剂型的发展 传统剂型 常规制剂 传统的丸散膏丹及近代的片剂 注射剂和胶囊剂等现代剂型 Drugdeliverysystem DDS 应用现代制剂技术和高分子材料或聚合物 将药物分散在结构特殊 复杂而巧妙的体系中 以达到按预期方式和速率释放药物并输送至特定部位或靶位的现代药物制剂 发展现代剂型 药物转运系统DRUGDELIVERYSYSTEM 应答性 靶向性 时间性 DDS的发展史 60年代欧美药物学家首先提出了一种新的理念 药物转运系统 DrugDeliverySystem DDS 70年代的药物学家提出 靶向药物转运系统 TargetingDrugDeliverySystem TDDS 或称靶向制剂 是DDS理念的具体体现 能将药物运送到靶器官或靶细胞 而正常部位几乎不受药物的影响 早期TDDS主要是针对癌症的治疗药物 随着研究的深入 TDDS被引申到 运载 多种药物 DDS的发展史 80年代后世界上创办了许多DDS期刊 Microencapsulation JournalofDrugTargeting DrugDeliverySystem 我国80年代开始TDDS的研究工作 目前多数处于实验室水平 DDS是在反馈生物药剂学 药物动力学 制剂理论等研究结果的基础上进行设计 能比常规制剂更加合理地发挥药物特性 具有高 精 尖的特点高 疗效高精 质量好尖 对病变部位的靶向作用强 DDS的优势 DDS国外现状 国外上市的DDS产品达500余种 上千个规格销售额约占全部制剂的20 以上产品涉及靶向给药系统透皮给药系统缓控释系统粘膜给药系统应答式给药系统 14 靶向给药系统 靶向给药系统 targetingdrugdeliverysystem TDDS 是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统作用特点显著提高疗效降低毒副作用延长药物治疗作用可作用于特殊部位 制剂难点制剂难点 制剂特点 要求药物到达病变部位要求具有一定浓度的药物在靶部位滞留一定时间 提高药物疗效降低药物毒副作用 提高用药的安全性 靶向给药系统的制剂难点与特点 靶向给药系统 物理化学靶向系统 被动靶向系统 靶向给药系统分类 主动靶向系统 17 主动靶向制剂 主要是指通过改变药物载体微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位表面修饰的微粒给药系统长循环脂质体 免疫脂质体 修饰微乳 修饰微球 修饰纳米粒 免疫纳米粒抗体介导的主动靶向给药系统抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官受体介导的主动靶向给药系统大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞 可将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体 18 物理化学靶向制剂 主要是指通过物理或化学方法将药物导向至靶部位而实现靶向作用的药物制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂 19 被动靶向制剂 主要是指通过药物载体在生理过程中被机体自然吞噬而实现靶向作用的药物制剂脂质体脂微球高分子微球高分子前体药高分子修饰蛋白质低分子前体药 20 ExampleI 脂质体 脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内形成的微型囊泡 又称为类脂小球或液晶微囊 属于微粒给药体系 构成脂质体的主要成分是磷脂 固醇和其他类脂化合物 特点可以包封水溶性 脂溶性和两性药物具有生物降解性和生物相容性靶向释放药物改变药物在体内的分布 21 脂质体 作为药物的载体 亲水的药物分子被包裹在内部水性间隔内疏水性药物分子被包裹在双分子层中两性药物分子通常位于界面上 直径为0 01至数微米 脂质 22 不同类型的脂质体 传统脂质体 长循环脂质体 长循环免疫脂质体 23 脂质体在临床的应用 抗肿瘤药物的载体阿霉素脂质体 紫杉醇脂质体抗网状内皮系统疾病药物的载体包封淀粉葡萄糖酶的脂质体治疗 型糖元贮积病 Pompe s病 作为解毒剂的载体螯合物如EDTA或DTPA 二乙烯三胺五乙酸 脂质体治疗治疗金属中毒作为抗菌和抗病毒药物的载体两性霉素B脂质体 庆大霉素脂质体 24 Example 脂微球 脂微球系指将药物包封于脂肪油和磷脂中而形成的中空小球状药物载体 构成脂微球的主要成分是磷脂和脂肪油 脂质微球 LipoMicrospheres 200nm脂毫微球 LipoNanospheres 50nm 所载药物 载体 脂微球 半径 100nm体积 1 28000VSRBC 脂微球 LIPIDMICROSPHERE 是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系 缓释性 长效性 靶向性 低毒 脂微球载体靶向制剂作用特点 亲和性 长效性 可以避免药物在人体内的氧化 降解低毒性 药物的正常组织分布量较传统制剂减少靶向性 治疗药物最大限度地运送到靶区亲和性 特殊的类细胞膜结构增加了药物对细胞的通透性缓释性 在组织中的扩散速度降低 在血液中释放减慢长效性 可以避免药物在人体内的氧化 降解 1 2 3 静电斥力 溶媒作用 范德华力 存在于所有微球间的吸引力 可反映乳剂连续相及分散相间吸引作用的强弱 其大小由微球表面电势决定 与电性无关 由溶媒与微球表面相互作用形成的作用范围极短的斥力 脂微球分散系的稳定性 空间位阻 即当长链亲水性大分子吸附或嫁接到微球表面时 会产生空间互相排斥作用 4 国内上市的脂微球制剂 前列地尔脂微球注射液 凯时 氟比洛芬酯脂微球注射液 凯纷 凯时靶向聚集于病变血管 动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积 5 名仓一晶 正常血管未见脂微球沉积 左侧为大鼠动脉硬化血管横断面 动脉硬化处可见大量荧光标记脂微球沉积 以膜融合和内吞方式缓慢 有序地进入内皮细胞和血管平滑肌细胞 发挥其药理作用右侧为大鼠正常血管 当脂微球通过正常血管时 血管壁未见脂微球沉积 所载药物 氟比洛芬酯 载体 脂微球 炎性部位靶向药 手术部位靶向药 凯纷是唯一实现靶向镇痛NSAIDs 凯纷靶向到达于手术和炎症部位 在PMN 中性粒细胞 表达的地方 有大量黄色荧光标记的脂微球沉积 浓度是周围正常组织的十倍甚至上百倍 粒径均一 100 粒径 250nm 占98 以上 才能达到保证脂微球热力学稳定性的要求 脂微球质量标准严苛 1 高包封率才能提高靶部位的药物浓度 脂微球质量标准严苛 2 脂微球内外药物浓度差导致药物外泄 脂微球包裹药物 药物逐渐外泄 内外药物浓度平衡 高膜稳定性才能保证药物到达靶部位之前不外泄 脂微球质量标准严苛 3 不是所有脂质溶剂都叫脂微球 脂微球均匀分散具备完整的实体球形 立体构造粒径均一 普通脂肪乳剂非匀相分散中空的泡状结构粒径差异巨大 扫描电镜 放大10万倍 原研产品和仿品差异巨大 原研产品2059K 1仿品200902082 2仿品20090701 透射电镜10万倍下观察 脂微球原研产品能够观察到球形结构 且可以看出双层结构 而仿制品电镜图中均为无定形物 透射电镜 10万倍 比较 原研2059K 仿品一200902082 仿品二20090701 40万倍电镜下观察 原研产品能够观察到清晰的脂微球 并且具有磷脂双分子结构 仿制品虽然局部能够偶尔能够观察到球形结果物体 但是形态不稳定 而且无法观察到双份子层结构 根据分析应为游离的油滴 透射电镜 40万倍 比较 粒径分布差异 原研产品脂微球粒径程正态分布 90 以上在0 122 0 223um符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差2 仿品一的脂肪乳 粒径分布离散 只有60 符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差56 仿品二 粒径分布离散 仅有50 符合粒径要求 平均粒径与中间粒径相差300 核心材料的差异 卵磷脂的配方 关系制备脂微球 实体球形 的成败关系靶向性的强弱 与磷脂中嵌入的磷脂酰胆碱成分有关 关系制剂的稳定性 和磷脂分子间作用 及所含电荷有关 关系到药物利用度 脂微球进入细胞 膜融合与内吞 稳定性差异 离心试验后 仿制品 左 中 均出现明显分层 而原研产品 右 依然保持稳定 离心后效果放大图 左为仿品 右为原研 灭菌方法差异 原研产品采用高温高压的终端灭菌工艺 既可实施高温高压的终端灭菌 又能保证药物和微球载体的稳定 是世界微球载体药物产业化的技术难点 也是产品质量保障最根本的核心技术 一般企业难以企及仿品一使用西林瓶封装 西林瓶瓶壁较厚导热不均匀 高温瞬时灭菌后会造成灭菌效果不均匀 灭菌后的易产生杂质及不溶性微粒 胶塞与药液接触的部分易发生物理化学变化 一般不作为小容量水针的包装仿品二使用除菌过滤的方法来实现除菌 这是违背药典基本原则要求的 无法保证临床使用的安全 脂微球注射液使用除菌过滤 由于滤膜的孔径在0 22 m 与脂微球粒径接近 过滤后必然造成脂微球的形变和相对较大粒径脂微球的截留 这会影响脂微球的稳定性和含量结果 经皮给药系统 背衬膜药物储库控释膜胶粘层保护膜 43 经皮给药系统 是一种以皮肤作为入口 通过皮肤将药物输入体内的给药系统 可以应用于治疗全身性疾病和皮肤局部及其深部的疾病 经皮给药系统的发展历史15 19世纪的硬膏剂 黑膏药 无机的泥罨剂 cataplasmas 20世纪初的橡皮膏剂 1901年Beiasdaz和Umia发明了橡皮膏 目前常用的剂型有软膏剂 涂剂和气雾剂 透皮贴剂 patch 等使透皮吸收技术的里程碑 1981年东莨菪碱透皮治疗系统的问世巴布膏的研究不断深入在临床使用的透皮贴剂心血管药 骨质疏松药 镇痛药 抗焦虑药 避孕药 戒烟药 抗精神分裂症药 男性激素类药等 经皮给药系统制剂特点 可产生持久 恒定和可控的血药浓度 从而减轻不良反应 避免肝脏的首过效应 提高药物的生物利用度 减少给药次数 提高治疗效能 延长作用时间 避免多剂量给药 使用方便 患者可以自主用药 也可以随时撤销用药 经皮给药系统的应用 东莨菪碱贴剂硝酸甘油贴剂可乐定贴剂雌二醇贴剂芬太尼贴剂尼古丁贴剂睾酮贴剂黄体酮和乙炔基雌二醇复方贴剂氟比洛芬巴布膏 1999皮肤局部麻醉药利多卡因溶液的微型离子导入仪2002供血糖测定用的反向离子导入电子手表 经皮给药系统制剂 利用物理方法进行局部给药和测试血糖的微型电子装置 巴布膏是经皮给药系统的一种 载药量大 透气性好 保水 保湿 无致敏 巴布膏的特点 无刺激 以亲水性高分子材料为基质 巴布膏定义 巴布膏 以亲水性高分子材料为主要基质 加入药物 经混合 涂布 剪切等工序 制备成巴布膏成品 巴布膏透皮传递机理 通过水合作用 药物迅速向炎症组织渗透 15分钟显效 透皮传递系统控释机理给药装置控制药物释放到皮肤的速度皮肤控制吸收速度 崔福德主编21世纪教材药剂学 545 巴布膏相较于传统贴膏的优势 氟比洛芬巴布膏 国内第一个具有自主知识产权的巴布膏制品药物通过水合作用 迅速向炎症组织渗透 15min显效释放度 20 是目前吸收率最高的贴膏 氟比洛芬巴布膏在软组织中浓度与口服剂型类似 皮肤皮下脂肪筋肉滑膜 10 100 1000 10000 0 药物浓度 日本药代动力学试验资料 临床申报资料 氟比洛芬巴布膏与口服剂型效果相当 氟比洛芬巴布膏III期临床验证 日本 80 5 86 53 7 59 3 氟比洛芬巴布膏疗效与口服制剂相当 ng g 血药浓度仅为片剂的1 200 氟比洛芬巴布膏中的药物主要分布于局部组织 极少进入血液 其血药浓度仅为片剂的血浆浓度的1 200 减少全身不良反应风险 氟比洛芬巴布膏不良反应更低 片剂组不良反应以全身不良反应为主巴布膏不良反应均为皮肤反应且较轻微 氟比洛芬巴布膏III期临