Entresto(sacubitril和缬沙坦[valsartan])使用说明书2015第一版

Entresto sacubitril 和缬沙坦 valsartan 使用说明书 2015 年第一版 批准日期 2015 年 7 月 7 日 公司 Novartis Pharmaceuticals Corporation FDA 的药品评价和研究中心心血管和肾病产品部主任说 心力衰竭是成年死亡和残疾主要原因 治疗可帮助有 心衰人们活得更长和享受更积极的生命 优先审评和快速通道指定 http www accessdata fda gov drugsatfda docs label 2015 207620Orig1s000lbl pdf 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用 ENTRESTO 所需所有资料 请参阅 ENTRESTO 完整处方资料 ENTRESTO sacubitril 和缬沙坦 valsartan 片 为口服使用 美国初次批准 2015 适应证和用途 ENTRESTO 是 sacubitril 一种脑啡肽酶 neprilysin 抑制剂 和缬沙坦 一种血管紧张素 II 受体阻断剂组合复方 适用于在有慢性心力衰竭 NYHA 类 别 II IV 患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数 1 1 ENTRESTO 是通常与其他心力衰竭治疗结合 代替一种 ACE 抑制剂或其他血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 1 1 剂量和给药方法 ENTRESTO 的推荐起始剂量是 49 51 mg sacubitril 缬沙坦 每天 2 次 当患者耐受 2 至 4 周后加倍 ENTRESTO 剂量至目标维持剂量 97 103 mg sacubitril 缬沙坦 每天 2 次 2 1 对以下患者减低起始剂量至 24 26 mg sacubitril 缬沙坦 每天 2 次 患者当前未服用一种血管紧张素 转化酶抑制剂 ACEi 或一种血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 或以前用低剂量这些药物 2 2 有严重肾受损患者 2 3 有中度肝受损患者 2 4 当被患者耐受时 每 2 至 4 周加倍 ENTRESTO 的剂量至目标维持剂量 97 103 mg sacubitril 缬沙坦 每天 2 次 2 2 2 3 2 4 剂型和规格 膜 包衣片 sacubitril 缬沙坦 24 26 mg 49 51 mg 97 103 mg 3 禁忌证 对任何组分超敏性 4 与以前 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 治疗相关的血管水肿病史 4 与 ACE 抑制剂同时使用 4 7 1 在有糖尿病患者中同时使用与阿利吉仑 aliskiren 4 7 1 警告和注意事项 观察对血管水肿和低血压的体征和症状 5 2 5 3 在易感患者中监视肾功能和钾 5 4 5 5 不良反应 发生 5 不良反应是低血压 高钾血症 咳嗽 眩晕 和肾衰竭 6 1 报告怀疑不良反应 联系 Novartis 制药公司电话 1 888 669 6682 或 FDA 电话 1 800 FDA 1088 或 www fda gov medwatch 药物相互作用 肾素 血管紧张素系统的双重阻断 不要与一种 ACEi 使用 在患者有糖尿病不要与阿利吉仑使用 和避免与一种血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 使用 4 7 1 保钾利尿剂 可能导致血清钾增加 7 2 NSAIDs 可能导致肾受损的风险增加 7 3 锂 增加锂毒性的风险 7 4 在特殊人群中使用 哺乳 应终止哺乳喂养或药物 8 2 严重肝受损 建议不使用 2 4 8 6 完整处方资料 1 适应证和用途 1 1 心力衰竭 ENTRESTO 适用于对有慢性心力衰竭 NYHA 类别 II IV 患者心力衰竭减低心血管死亡及住院的风险和减低射血分数 ENTRESTO 通常与其他心力衰竭治疗结合 替代一种 ACE 抑制剂或其他 ARB 2 剂量和给药方法 2 1 给药 ENTRESTO 是禁忌与一种血管紧张素 转化酶 ACE 抑制剂同时使用 如从一种 ACE 抑制剂转换至 ENTRESTO 允许这两种药物给药间一个 36 小时冲洗 期 见禁忌证 4 和药物相互作用 7 1 ENTRESTO 的推荐起始剂量是 49 51 mg 每天 2 次 当 2 至 4 周后患者耐受时加倍 ENTRESTO 剂量至目标维持剂量 97 103 mg 每天 2 次 2 2 对没有用一种 ACE 抑制剂或 ARB 或以前用这些药物低剂量患者剂量调整 对当前没有用一种 ACE 抑制剂或一种血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 和对患者以前用这些药物低剂量患者建议 24 26 mg 每天 2 次的起始剂量 当患者 耐受时每 2 至 4 周加倍 ENTRESTO 剂量至目标维持剂量 97 103 mg 每天 2 次 2 3 对严重肾受损剂量调整 建议对有严重肾受损 eGFR 20 血清肌酐 在依那普利磨合期观察到 1 4 患者中血清肌酐增加 50 和在 ENTRESTO 磨合期中有 2 2 患者 双盲期时 ENTRESTO 和依那普利 治疗患者均有 约 16 患者有血清肌酐增加 50 血清钾 在依那普利和 ENTRESTO 磨合期都观察到约 4 患者的钾浓度 5 5 mEq L 在双盲期时 ENTRESTO 和依那普利治疗两者均有约 16 患者钾浓度 5 5 mEq L 7 药物相互作用 7 1 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 Renin Angiotensin Aldosterone 系统 的双重阻断 禁忌 ENTRESTO 与一种 ACE 抑制剂同时使用因为增加血管水肿的风险 见禁忌证 4 避免 ENTRESTO 与一个 ARB 使用 因为 ENTRESTO 含血管紧张素 II 受体阻断剂缬沙坦 在有糖尿病患者中禁忌 ENTRESTO 与阿利吉仑的同时使用 见禁忌证 4 在有肾受损 eGFR 60 mL min 1 73 m 患者避免使用阿利吉仑 7 2 保钾利尿剂 如同用阻断血管紧张素 II 或其作用其他药物 保钾利尿剂的同时使用 如 螺甾内酯 spironolactone 氨苯蝶啶 triamterene 阿米洛利 amiloride 钾补充剂 或含钾盐替代品可能导致血清钾增高 见警告和注意事项 5 5 7 3 非甾体抗炎药物 NSAIDs 包括选择性环氧化酶 2 抑制剂 COX 2 抑制剂 在老年患者中 容积耗竭 包括那些用利尿药治疗 或有损害肾功能 NSAIDs 的同时使用 包括 COX 2 抑制剂 用 ENTRESTO 可能导致肾功能恶化 包括可能急性肾衰竭 这些作用寻常是可逆的 定期监视肾功能 7 4 锂 锂与血管紧张素 II 受体拮抗剂的同时给药时曾报道血清锂浓度增加和锂毒性 与 ENTRESTO 同时使用时监视血清锂水平 8 在特殊人群中使用 8 1 妊娠 风险总结 当给予一位妊娠妇女时 ENTRESTO 可能致胎儿危害 妊娠的第二和低三个三个月时使用作用在肾素 血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和 新生儿患病率和死亡 大多数流行病学研究检查胎儿异常在第一个三个月降压使用暴露后不能区分影响肾素 血管紧张素系统药物和其他抗高血压药物 在动物生殖研究中 在大鼠和兔器官形成期时 ENTRESTO 治疗导致胚胎 胎儿致死率增加和在兔中致畸胎性 当检测到妊娠 考虑另药治疗和终止 ENTRESTO 但是 如对治疗没有适当影响肾素血管紧张素系统替代 和如药物被认为挽救母亲生命 忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险 不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的风险的估计背景 在美国一般人群中 在临床上承认妊娠主要出生缺陷和流产的风险的估计背景分别是 2 4 和 15 20 临床考虑 胎儿 新生儿不良反应 在羊水过少妊娠妇女在妊娠的第二和低三个三个月使用药物影响肾素 血管紧张素系统可能导致以下 减低胎儿肾功能导致无尿和肾衰竭 胎儿肺发育不 良 骨骼异常 包括颅骨发育不全 低血压 和死亡 进行系列超声检查评估羊膜腔内环境 胎儿测试可能是适当的 根据怀孕周数 患者和医生应被认识到 但是 直至胎儿已持续不可逆地损伤羊水过少 可能出现 如观察到羊水过少考虑替代药物治疗 密切观察有在子宫内暴露于 ENTRESTO 对低血压 少尿 和高钾血症史新生儿 在有子宫内暴露至 ENTRESTO 病史新生儿 如发生少尿或低血压 支持血压和肾灌流 可能需要交换输血或透析作为逆转低血压和置换肾功能的措施 数据 动物数据 在大鼠在剂量 49 mg sacubitril 51 mg 缬沙坦 kg day 0 14 LBQ657 活性代谢物 和在血浆药物浓度时间曲线下面积 AUC 基础上最大推荐人用 剂量 MRHD 97 103 mg 每天 2 次 缬沙坦 1 5 倍和兔在剂量 5 mg sacubitril 5 mg 缬沙坦 kg day 缬沙坦和 LBQ657 AUC 的基础上 MRHD 分别 4 倍和 0 06 倍时 器官形成期时 ENTRESTO 治疗导致胚胎 胎儿致死率增加 根据一个胎儿脑积水低发生率 伴随母体毒性剂量 被观察到在兔中在 ENTRESTO 剂量 5 mg sacubitril 5 mg 缬沙坦 kg dayENTRESTO 是致畸胎的 ENTRESTO 的不良胚胎 胎儿效应是归咎于血管紧张素受体拮抗剂 活性 在大鼠中围产期发育研究在 sacubitril 剂量至 750 mg kg day 在 LBQ657 AUC 的基础上 MRHD 4 5 倍 和缬沙坦在剂量至 600 mg kg day 在 AUC 基础上 MRHD 0 86 倍 表明器官形成期 怀孕和哺乳时用 ENTRESTO 治疗可能影响幼畜发育和生存 8 2 哺乳 风险总结 没有关于在人乳中存在 sacubitril 缬沙坦的资料 对哺乳喂养婴儿影响 或对乳汁生成影响 Sacubitril 缬沙坦存在大鼠乳汁中 因为在哺乳喂养中婴 儿来自 sacubitril 缬沙坦暴露对严重不良反应潜能 忠告一位哺乳妇女建议用 ENTRESTO 治疗时不要哺乳喂养 数据 对哺乳大鼠一个 14C ENTRESTO 口服剂量 15 mg sacubitril 15 mg 缬沙坦 kg 后 观察到 LBQ657 的转运至乳汁 一个单次口服给予 3 mg kg 14C 缬 沙坦至哺乳大鼠后 观察到缬沙坦转运至乳汁 8 4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中安全性和有效性 8 5 老年人使用 在老年人 65 岁 或非常老年 75 岁 患者与总体人群比较未曾观察到相关药代动力学差别 见临床药理学 12 3 8 6 肝受损 对有轻度肝受损 Child Pugh A 分类 患者当给予 ENTRESTO 时无需剂量调整 在有中度肝受损 Child Pugh B 分类 患者推荐起始剂量为 24 26 mg 每 天 2 次 建议在有严重肝受损 Child Pugh C 分类 患者不使用 ENTRESTO 因为在这些患者未进行研究 见剂量和给药方法 2 4 临床药理学 12 3 8 7 肾受损 在有轻度 eGFR 60 至 90 mL min 1 73 m2 至中度 eGFR 30 至 60 mL min 1 73 m2 肾受损患者无需剂量调整 在有严重肾受损 eGFR 30 mL min 1 73 m2 患者中推荐起始剂量是 24 26 mg 每天 2 次 见剂量和给药方法 2 3 警告和注意事项 5 4 和临床药理学 12 3 10 药物过量 在人受试者用 ENTRESTO 药物过量可得到数据有限 在健康志愿者中 曾研究一个单剂量 ENTRESTO 583 mg sacubitril 617 mg 缬沙坦 和多次剂 量 437 mg sacubitril 463 mg 缬沙坦 14 天 和被很好耐受 低血压是药物过量最可能结果由于 ENTRESTO 降低血压的作用 应提供对症治疗 因为高蛋白结合 ENTRESTO 不可能通过血液透析去除 11 一般描述 ENTRESTO sacubitril 和缬沙坦 valsartan 是一种脑啡肽酶抑制剂和一种血管紧张素 II 受体阻断剂组合 ENTRESTO 含一种 sacubitril 的阴离子形式和缬沙坦 钠离子 和水分子分别以 1 1 3 2 5 的摩尔比组成复合物 口服给药后 复合物解离为 sacubitril 它被进一步代谢至 LBQ657 和缬沙坦 复合物在化学上被描述为 Octadecasodiumhexakis 4 1S 3R 1 1 1 biphenyl 4 ylmethyl 4 ethoxy 3 methyl 4 oxobutyl amino 4 oxobutanoate hexakis N pentanoyl N 2 1H tetrazol 1 id 5 yl 1 1 biphenyl 4 yl methyl L valinate 水 1 15 它的经验式 半五水合物 hemipentahydrate 是 C48H55N6O8Na3 2 5 H2O 其分子质量为 957 99 和其原理结构式为 可得到为口服给药 ENTRESTO 为薄膜包衣片 含 24 mg 的 sacubitril 和 26 mg 缬沙坦 49 mg 的 sacubitril 和 51 mg 缬沙坦 和 97 mg 的 sacubitril 和 103 mg 缬沙坦 片无活性成分为微晶纤维素 低取代羟丙基纤维素 交联聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸镁 植物来源 滑石 和胶体二氧化硅 薄膜包衣无活性成分为羟丙甲纤维素 二氧化钛 E 171 聚乙二醇 4000 滑石 和氧化铁红 E 172 对 24 mg 的 sacubitril 和 26 mg 缬沙坦片和 97 mg 的 sacubitril 和 103 mg 缬沙坦片的薄膜包衣还含氧化铁黑 E 172 对 49 mg 的 sacubitril 和 51 mg 缬沙坦片薄膜包衣含氧化铁黄 E 172 12 临床药理学 12 1 作用机制 ENTRESTO 含一种脑啡肽酶抑制剂 sacubitril 和一种血管紧张素受体阻断剂 缬沙坦 ENTRESTO 抑制脑啡肽酶 中性内肽酶 NEP 通过 LBQ657 前药 sacubitril 的活性代谢物 和通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 类型 1 AT1 受体 ENTRESTO 在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于 被脑啡肽酶降解多肽水平的增加 例如利钠肽被 LBQ657 和同时被缬沙坦的血管紧张素 II 抑制作用 缬沙坦抑制通过血管紧张素 II 选择性阻断 AT1 受体效应 和还抑制血管紧张素 II 依赖的醛固酮释放 12 2 药效动力学 在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价 ENTRESTO 的药效动力学 效应 和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素 血管紧张素系 统阻断一致 在一项 7 天缬沙坦 对照研究在有减低射血分数 HFrEF 患者中 ENTRESTO 的给药与缬沙坦比较导致一个显著非 持续尿钠排泄增加 尿 cGMP 增加 和血浆 MR proANP 和 NT proBNP 减低 在一项在 HFrEF 患者 21 天研究中 ENTRESTO 显著增加尿 ANP 和 cGMP 和血浆 cGMP 和减低血浆 NT proBNP 醛固酮和内皮素 1 ENTRESTO 还阻断 AT1 受体如证据 evidenced by 血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加 在 PARADIGM HF 试验中 与依那普利比较 ENTRESTO 减低血浆 NTproBNP 不是一种脑啡肽酶底物 和增加血浆 BNP 一种脑啡肽酶底物 和尿 cGMP QT 延长 在健康男性受试者中一项彻底的 QTc 临床研究 单剂量 ENTRESTO 194 mg sacubitril 206 mg 缬沙坦和 583 mg sacubitril 617 mg 缬沙 坦对心脏复极化无影响 淀粉样蛋白 脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液 CSF 淀粉样蛋白 A 清除多种酶之一 健康受试者给予 ENTRESTO 194 mg sacubitril 206 mg 缬沙 坦每天 1 次共 2 周与安慰剂比较在 SF 中 A 1 38 增加 CSF A 1 40 或 CSF A 1 42 的浓度没有变化 这个发现的临床相关性不知道 见非临床毒理学 13 血压 在高血压患者中添加一个 50 mg 单剂量西地那非 sildenafil 至 ENTRESTO 在稳态 194 mg sacubitril 206 mg 缬沙坦 mg 每天 1 次共 5 天 与 单独给予 ENTRESTO 比较伴随血压另外减低 5 4 mmHg 收缩 舒张压 ENTRESTO 的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油 nitroglycerin 血压的影响 12 3 药代动力学 吸收 口服给药后 ENTRESTO 解离至 sacubitril 和缬沙坦 Sacubitril 被进一步代谢至 LBQ657 分别在 0 5 小时 2 小时 和 1 5 小时达到 Sacubitril LBQ657 和缬沙坦的血浆峰浓度 Sacubitril 的口服绝对生物利用度估算将是 60 在 ENTRESTO 中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂 中更生物可利用 在 ENTRESTO 的 26 mg 51 mg 和 103 mg 缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的 40 mg 80 mg 和 160 mg 缬沙坦 每天 2 次 ENTRESTO 给药后 sacubitril LBQ657 和缬沙坦在 3 天中达到的稳态水平 在稳态时 sacubitril 和缬沙坦不显著积蓄 而 LBQ657 积 蓄 1 6 倍 ENTRESTO 与食物给予对对 sacubitril LBQ657 或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响 虽然当 ENTRESTO 与食物给予对缬沙坦暴露中有减低 这 个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低 因此 ENTRESTO 可与食物或无食物给予 分布 Sacubitril LBQ657 和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合 94 至 97 根据血浆和 CSF 暴露的比较 LBQ657 跨越血脑屏障至有限程度 0 28 缬沙坦 和 sacubitril 的平均表观分布容积分别为 75 和 103 L 代谢 Sacubitril 被酯酶迅速地转换为 LBQ657 LBQ657 不进一步代谢至显著程度 缬沙坦是很小地被代谢 只有约 20 的剂量作为代谢物被回收 在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物 10 消除 口服给药后 52 至 68 的 sacubitril 主要地为 LBQ657 和 13 的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中 37 至 48 的 sacubitril 主要地为 LBQ657 和 86 的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄 Sacubitril LBQ657 和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期 T1 2 分别约为 1 4 小时 11 5 小时 和 9 9 小时 线性 非线性 跨越 ENTRESTO 剂量范围 24 mg sacubitril 26 mg 缬沙坦至 194 mg sacubitril 206 mg 缬沙坦 Sacubitril LBQ657 和缬沙坦的药代动力学是线 性 药物相互作用 共同给药药物对 ENTRESTO 的影响 因为 CYP450 酶介导 sacubitril 和缬沙坦的代谢很小 与药物影响 CYP450 酶共同给药期望不影响 ENTRESTO 的药代动力学 专门药物相互作用研究 显示 that coadministration of 呋塞米 furosemide 华法林 warfarin 地高辛 digoxin 卡维地洛 carvedilol 左炔诺孕酮 炔雌醇 levonorgestrel ethinyl estradiol 复方 氨氯地平 amlodipine 奥美拉唑 omeprazole 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide HCTZ 二甲双胍 metformin 阿托伐他汀 atorvastatin 和西地那非 不改变对 sacubitril LBQ657 或缬沙坦的全身暴露 ENTRESTO 对共同给药药物的影响 在体外数据表明 sacubitril 抑制 OATP1B1 和 OATP1B3 转运蛋白 在图 1 中总结 ENTRESTO 对共同给药药物的药代动力学的影响 图 1 ENTRESTO 对共同给药药物药代动力学的影响 特殊人群 在图 2 中显示特殊人群对 LBQ657 和缬沙坦的药代动力学的影响 图 2 在特殊人群 ENTRESTO 的药代动力学 13 非临床毒理学 13 1 癌发生 突变发生 生育力受损 癌发生和突变发生 在小鼠和大鼠中用 sacubitril 和缬沙坦进行致癌性研究对 ENTRESTO 没有确定任何致癌性潜能 在雄性和雌性小鼠中在高剂量 HD 1200 mg kg day LBQ657 Cmax 分别为在人时的 14 和 16 倍 在雄性和雌性大鼠在 HD 400 mg kg day 时 LBQ657 Cmax 分别是人 MRHD 的 1 7 和 3 5 倍 被研究 缬沙坦的剂量 在小鼠和大鼠中高剂量分别为 160 和 200 mg kg day 在 mg m2 的基础上分别是 MRHD 约 4 和 10 倍 用 ENTRESTO sacubitril 和缬沙坦进行致突变性和致畸变性研究没有揭示在或基因或染色体水平上任何影响 生育力受损 在大鼠中直至剂量 ENTRESTO 73 mg sacubitril 77 mg 缬沙坦 kg day 在缬沙坦和 LBQ657 AUCs 的基础上分别为 MRHD 的 1 0 倍和 0 18 倍 未 显示对生育力任何影响 13 2 动物毒理学和 或药理学 在年小 2 至 4 岁 食蟹猴用 ENTRESTO 24 mg sacubitril 26 mg 缬沙坦 kg day 治疗的 共 2 周评估 ENTRESTO 对在 CSF 和脑组织中淀粉样蛋白 浓 度的影响 在这项研究中 ENTRESTO 影响 CSF A 清除 增加在 CSF 中 CSF A 1 40 1 42 和 1 38 水平 在脑中 A 水平没有相应的增加 此 外 在一项毒理学研究在食蟹猴用 ENTRESTO 在 146 mg sacubitril 154 mg 缬沙坦 kg day 共 39 周 在脑中没有淀粉样蛋白 积蓄 14 临床研究 在临床试验中给药是根据 ENTRESTO 的两个组分的总量 即 24 26 mg 49 51 mg 和 97 103 mg 分别被简称为 50 mg 100 mg 和 200 mg PARADIGM HF PARADIGM HF 是一项多国 随机化 双盲试验比较 ENTRESTO 和依那普利 在 8 442 例有症状性慢性心力衰竭 NYHA 类别 II IV 和 收缩功能不全 左心室射血分数 40 的成年患者 患者必须曾用一种血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻断剂 ARB 共至少四周和 用 阻断剂的最大耐受剂量 排除在筛选时有收缩压 100 mmHg 患者 PARADIGM HF 的主要目的是确定 whether ENTRESTO sacubitril 和一个 RAS 肾素血管紧张素系统 抑制剂 缬沙坦 的联用 在对心力衰竭 HF 减低 心血管 CV 死亡或住院组合终点的风险是否优于单独一个 RAS 抑制剂 依那普利 终止他们的已存在 ACE 抑制剂或 ARB 治疗后 患者进入顺序单 盲磨合期时其中他们接受依那普利 10 mg 每天 2 次 接着 ENTRESTO 100 mg 每天 2 次 增加至 200 mg 每天 2 次 成功地完成顺序磨合期患者被随机化接受或 ENTRESTO 200 mg N 4 209 每天 2 次或依那普利 10 mg N 4 233 每 天 2 次 主要终点是对心衰 CV 死亡或住院的复合中首次事件 中位随访时间为 27 个月而患者被治疗共至 4 3 年 人群是 66 高加索人 18 亚裔 和 5 黑种人 均数年龄为 64 岁和 78 为男性 在随机化时 70 患者是 NYHA 类别 II 24 是 NYHA 类别 III 和 0 7 是 NYHA 类别 IV 均数左心室射血分数为 29 60 患者心力衰竭原因是冠状动脉疾病 71 有高血压史 43 有心肌梗死史 37 有一个 eGFR 60 mL min 1 73m2 和 35 有糖尿病 大多数患者正在用 阻断剂 94 盐皮质激素受体拮抗剂 58 和利尿剂 82 少数患者有一 个植入式心脏复律除