AKI新型生物标记物

AKI的新型生物标记物 AKI流行病学 发生率逐年上升院内3 2 20 7 ICU22 67 30 死亡率高ICU透析病人 50 预后不佳25 ICU透析病人即使存活3年内进展至ESRD 重症病人主要器官功能损伤的发生率 MuruganR KellumJA NatRevNephrol 2011 AKI病理生理 ActaMedIndones 2012Jul 44 3 246 55 RIFLE诊断标准 Risk Injury Failure Loss ESRD 敏感性高 特异性高 AKI的转归 治疗现状 目前主要是对症支持治疗RRT并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效 WHY 诊断延误 干预时机过晚 肾科医生渴望 急性心肌梗塞诊断标记物的发展历程引发我们无尽的遐想 支持治疗死亡率居高不下 生物标志物 AMIversusAKI 积极治疗使死亡率 50 血清肌酐诊断AKI的局限性 肌酐只是肾脏功能的预测指标而不是肾损伤的指标小管有分泌 造成GFR高估现象与肌肉含量 年龄 性别 药物因素 脱水状态等密切相关肌酐浓度在肾脏功能损失50 以上时才可发生改变肾损伤开始到明确诊断 有一定延迟 直接导致治疗时机的丧失 理想生物标记物 具有高度组织特异性可识别肾脏损伤的病因学与肾穿刺活检的组织学结果相一致具有位点特异性 可检测小管不同部位的损伤敏感性高为无创性检查简便 高效 准确可靠 价格低廉 ActaMedIndones 2012Jul 44 3 246 55 AKI的新型生物标志物 AKI生物标志物及其反映损伤部位 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 NGAL 结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞 正常肾 结肠 肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因 蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运 促进肾脏损伤后细胞增殖 抑制凋亡生长因子样的肾脏保护作用 尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病 Nickolasetal AnnalsofInternalMedicine2008 148 810 19 尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD 以130g gcreatinine为cutoff值 敏感性为90 特异性99 5 AUC 0 95 尿液NGAL水平与AKI分期高度相关 Devarajan BiomarkerMed2010 4 265 80 尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标 SaudiJKidneyDisTranspl2014 25 3 582 588 白介素 18 IL 18 属前炎症因子 在近曲小管裂解产生缺血性肾损伤后Caspase 1在小管细胞表达增加 Caspase 1促进IL 18生成IL 18促进凋亡加重缺血性肾损害IL 18基因knockout小鼠肾损害减轻缺血性AKI组织学病理及肌酐升高前尿液IL 8水平即明显升高 尿液IL 18鉴别AKI与其它疾病 尿液IL 18在ATN和肾前性氮质血症及其他肾脏疾病中有显著差异 IL 18与NGAL对AKI预测价值的比较 ClinNephrol 2008December 70 6 453 463 尿液IL 18早期诊断AKI JAmSocNephrol16 3046 3052 2005 332例入住ICU的ARDS或ALI患者 在根据sCr水平确诊AKI之前3天尿IL 18即明显增高 肾损伤分子 1 KIM 1 90Kd跨膜糖蛋白表达于近曲小管S3段肾损伤的信号分子 参与肾小管再生 吞噬凋亡细胞和调节免疫反应缺血损伤后早期表达增加 12h后尿液中可检测到胞外段明显升高 肝脏型脂肪酸结合蛋白 L FABP 14Kd蛋白 表达于近曲小管脂质代谢的伴侣分子与游离脂肪酸和肾缺血小管缺氧氧化应激和脂质过氧化产物结合从尿液排出缺血性肾损伤后4h明显升高 L FABP在AKI鼠模型肾组织的表达 AmJPhysiolRenalPhysiol296 F669 F679 2009 AKI早期生物标记物比较 胱抑素C cystatinC 13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成员由 管家基因 表达 所有有核细胞内以恒定速率产生 99 肾小球滤过 而无小管分泌全部由近端小管重吸收和代谢受体重 年龄 种族等影响较小 CysC对GFR的评估优于sCr 对20篇文献做的meta分析显示 估算GFR CysC的AUC为0 95 sCr的AUC为0 91 P 0 003 ClinicalChemistry48 5699 707 2002 血CysC对AKI的预测价值优于传统指标 血清CysC在AKI的预测上明显优于传统尿BUN AUC0 674 血Cr AUC0 526 血钠 AUC0 687 AUC 0 975 WorldJGastroenterol2013December28 19 48 9432 9438 CysC水平与AKI分期的关系 ClinJAmSocNephrol5 1552 1557 2010 AKI生物标志物对临床指导作用 早期诊断区分损伤部位和程度鉴别病因判断预后监测治疗反应 SeminNephrol2007 27 637 651ContribNephrol2008 160 1 16 AKI高危人群 尿液生物标志物检测 正常 升高 显著升高 无AKI 常规治疗 高危AKI 严密监测肾功尿量 维持容量平衡 避免使用造影剂及肾毒性药物 可考虑早期应用血管扩张剂 生长因子 抗氧化剂等促进修复 高危AKI透析及死亡风险高 同生物标志物升高处理原则 存在液体负荷时应尽早开始RRT 应用肾脏生物标记物面临的挑战 如何提高生物标志物敏感及特异性 一组生物标志物 PanelofBiomarkers 尿液肌酐值校正根据损伤时间和eGFR分层 KidneyInt 2011 该项研究表明 纳入多种病因不同阶段的AKI患者会使样本异质性增加 生物标志物敏感及特异性也会下降 基础肾功能也影响生物标志物的预测价值 在CKD病人其敏感及特异性也会受到影响 应用一组生物标记物早期诊断AKI 采用一组生物标记物可以更准确地预测AKI发