ACS长期抗血小板治疗中需关注阿司匹林问题

ACS患者长期抗血小板治疗中需关注的问题 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27S 从病理生理学机制出发 ACS的罪魁祸首是血栓形成 主要内容 双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石长期抗血小板治疗中需要关注的阿司匹林问题胃肠道不良反应Hp感染患者剂量与风险特殊人群阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗 ACS患者中普遍存在的不稳定斑块 27名ACS患者 Angio 3vesselIVUS ACS 冰山之角 AdaptedfromGoldsteinJA JAmCollCardiol 2002 39 1464 1467 PresenceofMultipleCoronaryPlaques VascularInflammation PersistentHyperreactivePlatelets Clinical Subclinical AcutePlaqueRuptureACS UA NSTEMI STEMI 急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变 VanBelleE LablancheJM BautersC etal Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis Circulation1998 97 26 33 56例 ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变 TakanoM OhbaT InamiS etal Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus elutingstentsandbaremetalstentsaftera6 monthimplantation EurHeartJ 2006Sep 27 18 2189 95 46例择期PCI患者入选 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查 6个月后血栓仍持续存在的比例BMS29 DES86 ACS患者存在长期风险 1年死亡率达15 FoxKA etal NatClinPractCardiovascMed 2008 5 580 589 GRACE研究 自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院 共入选46 829例ACS患者 38 患者ST抬高 18 ST压低 44 无ST变化 ACS长期抗血小板治疗至关重要 急性冠状动脉综合征 ACS 患者常伴有多个易损和破裂斑块 存在长期再发风险抗血小板治疗是ACS患者药物治疗的基石 无论在急性期还是长期维持治疗均是必要的 MenozziA etal ExpertOpiniononPharmacotherapy 2012 1327 42 300 2015 011 001 双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石 自2001年CURE研究以来 双联抗血小板治疗 阿司匹林 氯吡格雷便成为ACS患者抗血小板的常规方法 近年来不断有研究结果证实双联抗血小板治疗的获益 权威指南不断更新推荐双联抗血小板治疗的基石地位 300 2015 011 002 CURE NEnglJMed2001 345 494 502 ASA 阿司匹林RRR 相对风险降低 CURE 氯吡格雷 ASA双联抗血小板治疗12个月较ASA单抗治疗显著降低UA NSTEMI患者累积风险 达20 随访时间 月 累积风险 发生率 ASA 氯吡格雷 ASA 安慰剂 20 累积风险 心血管原因死亡 非致死性心肌梗死 卒中CURE研究是一项国际多中心 前瞻性 随机双盲平行对照临床研究 共纳入12562例UA NSTEMI患者 研究结果显示 氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20 RRR 300 2015 011 003 PCI CURE 氯吡格雷 ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低PCI患者累积风险 达31 PCI CURE MehtaSR etal Lancet 2001 358 527 33 累积风险 发生率 随访时间 天 8 8 12 6 ASA 氯吡格雷 ASA 安慰剂 31 累积风险 心血管死亡 心梗 紧急靶血管血运重建CURE研究中2658名接受PCI治疗的UA NSTEMI患者被随机 双盲分配到氯吡格雷治疗组 n 1313 或安慰剂治疗组 n 1345 主要复合终点为PCI术后30天内心血管死亡 心梗或紧急靶血管血运重建研究结果显示 阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月显著降低累积风险发生率达31 轻微出血为氯吡格雷组3 5 vs 安慰剂组2 1 P 0 03 但并未增加严重出血发生率 ASA 阿司匹林 300 2015 011 004 双联抗血小板治疗显著降低ACS患者心血管事件风险 且安全性良好 CURE研究是一项国际多中心 前瞻性 随机双盲平行对照临床研究 共纳入12562例UA NSTEMI患者 主要终点为心血管死亡 非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点 安全性相关结果为出血并发症 致命性出血 严重 需要输血 2个单位 或轻微出血COMMIT CCS2研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者 随机分为阿司匹林 氯吡格雷组和阿司匹林 安慰剂组 主要终点为复合终点 死亡 再发心肌梗死 卒中 主要安全性终点为输血 致命性出血或脑出血CHARISMA研究共有15603例45岁及以上的受试者 同时具备下列纳入标准 合并多种粥样硬化危险因素 或具有明确的冠心病 脑血管病 有症状的外周动脉疾病 受试者被随机分为阿司匹林 75 162mg d 安慰剂组 氯吡格雷 75mg d 阿司匹林 75 162mg d 组 主要疗效终点为心肌梗死 卒中和血管性死亡 主要安全性终点为严重出血 中度出血 致命性出血和颅内出血 CURE NEnglJMed2001 345 494 502 ChenZM etal Lancet 2005 366 9497 1607 21 BhattDL etal AmHeartJ 2004 148 2 263 268 300 2015 011 005 权威指南一致推荐 不论是否接受PCI 均建议双联抗血小板治疗至少12个月 StegPG etal EurHeartJ 2012Oct 33 20 2569 619 AmsterdamEA etal JAmCollCardiol 2014Dec23 64 24 e139 228 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志 2012 40 5 353 67 300 2015 011 006 稳定型心绞痛患者冠脉斑块1 3易损 破裂 稳定型心绞痛患者 n 67使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征易损斑块特征 IVUS显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变 斑块稳定性研究 稳定型心绞痛患者 n 113使用3 血管IVUS评估斑块破裂发生情况 斑块破裂研究 1 3的患者会发生斑块破裂 IntJCardiol 2005Jul10 102 2 201 6Circulation2004 110 928 933 1 3的患者冠脉存在多个易损斑块 冠心病患者使用阿司匹林的效益 BMJ2002 324 71 86 长期抗血小板治疗中 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些 胃肠道不良反应 胃肠道不良反应 阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应 表现为 直接刺激 胃肠功能紊乱 出现恶心 呕吐 腹痛等症状胃粘膜损害 大剂量长期服用可引起胃炎 隐性出血 加重溃疡形成和消化道出血 甚至危及生命 300 2015 011 007 阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1 2 1 HustedS etal CardiovascularTherapeutics2009 27 259 274 2 BergerJS AmJCardiol2013 112 737e745 3 冯雯 等 ChinJGastroenterol 2011 1 16 60 62 阿司匹林可影响胃黏膜的防御因子 因而对其有损伤作用3 抑制胃肠道环氧化酶1 COX 1 干扰黏膜前列腺素 PG 合成 进而减弱PG对胃黏膜的保护作用 引起黏膜损伤 甚至诱发或加重溃疡和出血 穿透胃肠黏膜上皮细胞膜 破坏黏膜屏障 产生直接损伤 促进黏膜中性粒细胞浸润 生长因子减少 从而导致黏液 黏膜上皮再生减少等 引起黏膜损伤 此外 阿司匹林还能刺激磷酸酯A2 增加胃黏膜白三烯等炎性介质含量 加重炎症反应 抗血小板作用 阿司匹林 抑制COX PG合成减少 TxA2合成减少 系统性胃毒性效应 胃肠出血风险增高 300 2015 011 008 低剂量阿司匹林导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡发生率增高 一项前瞻性 开放性研究对46例服用低剂量阿司匹林 100 325mg 天 超过3个月的无症状患者进行食管 胃十二指肠镜检查 结果显示22名患者 47 83 患者发生溃疡或糜烂 病变部位主要在胃部 其中 胃溃疡14例 十二指肠溃疡2例 胃及十二指肠溃疡6例 NivY etal DigDisSci 2005 50 1 78 80 患者数 22 46名患者 47 83 发生溃疡或糜烂 溃疡或糜烂溃疡和糜烂只有溃疡糜烂胃溃疡 十二指肠溃疡胃和十二指肠溃疡胃糜烂十二指肠糜烂胃和十二指肠溃疡 糜烂近期出血征象 300 2015 011 010 低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1 8倍 KawasakiK etal DigDisSci 2014Nov1 非甾体类抗炎药 低剂量阿司匹林 非阿司匹林抗血小板药物 抗凝药 药物类型 一项病例对照研究入组1611例经内窥镜证实胃十二指肠溃疡患者 在内窥镜2周前服用低剂量阿司匹林 非甾体类抗炎药 非阿司匹林抗血小板药物 抗凝药 之后对比病例组与对照组 研究结果显示 低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1 8倍 并指出阿司匹林是胃十二指肠溃疡患者消化道出血的危险因素 300 2015 011 009 抗血小板治疗的出血并发症 汇总分析 SerebruanyVL etal AmJHematol2004 75 40 47 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 阿司匹林 100mg13337 阿司匹林100 325mg43489 阿司匹林 325mg1409 双嘧达莫3304 氯吡格雷18574 IVIIb IIIa22501 口服IIb IIIa20529 出血事件发生率 患者例数 51项临床试验 338191例患者 长期抗血小板治疗中 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些 Hp感染患者 服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至4 7倍 OR 4 7 95 CI 2 0 10 9 低剂量阿司匹林使Hp感染患者出血风险增至4 7倍 Hp 幽门螺旋杆菌 LANASA etal AlimentPharmacolTher2002 16 779 786 一项西班牙病例对照研究入组了因持续使用低剂量阿司匹林 325mg 天 而导致上消化道出血入院的患者 旨在评估服用低剂量阿司匹林后 Hp感染和其他临床因素对上消化道出血产生的风险 研究入组患者共计695人 其中 98位患者服用了低剂量阿司匹林而非其他非甾体类抗炎药 对照组包括147位服用低剂量阿司匹林但未出现上消化道出血的患者研究结果显示 服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至4 7倍 在服用低剂量阿司匹林患者群中 Hp感染是上消化道出血的独立危险因素 300 2015 011 012 中国幽门螺旋杆菌科研协作组从2002 2004年对全国19个省 市 自治区26341例Hp阳性患者进行了大规模调查 中国Hp总感染率不容忽视 Hp 幽门螺旋杆菌 中国Hp总感染率高达56 22 中国幽门螺杆菌科研协作组 现代消化及介入诊疗 2010 15 5 265 10 300 2015 011 013 长期抗血小板治疗中 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些 剂量与风险 阿司匹林剂量阿司匹林安慰剂500 1500mg 天14 517 219 3160 325mg 天11 514 826 375 150mg 天10 915 232 6 75mg 天17 319 413 8其他剂量12 916 023 2 P 0 0001 1 0 0 5 0 0 1 5 2 0 ATC荟萃分析显示 阿司匹林的疗效并未随着剂量增大而增加 Antithrobotictrialists sCollaboration BMJ 2002 324 71 86 血管事件减少比例 抗栓临床试验协作组荟萃分析 ATC 共入选197项抗血小板治疗与对照组比较和90项不同抗血小板治疗比较的随机临床试验 涉及135000例患者比较抗血小板治疗和对照 77000例患者比较不同的抗血小板方案 研究中的患者均为血管事件高危患者 分为5种主要类型 既往心肌梗死 急性心肌梗死 既往卒中 短暂脑缺血发作 急性卒中和其他高危因素患者 试验主要评估终点是严重血管事件 非致死性心肌梗死 非致死性卒中或血管性死亡 血管事件 300 2015 011 014 ACS患者的出血风险随阿司匹林剂量的增加而增加 PetersRJ etal Circulation 2003 108 1682 1687 CURE研究共纳入12562名ACS患者 服用阿司匹林75 325mg 天 此研究为2003年对2001年CURE研究的观察分析文章 研究中根据阿司匹林的服用剂量 患者被分成3组 100mg 天 101 199mg 天 200mg 天研究结果显示 出血风险随阿司匹林剂量的加大而显著增加 P 0 0001 P 0 004 300 2015 011 015 长期抗血小板治疗中 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些 特殊人群 JPPP 低剂量阿司匹林显著增加60岁以上患者胃肠道不良事件发生率 特殊人群 老年人 IkedaY etal JAMAPublishedonlineNovember17 2014 阿司匹林 n 7323 阿司匹林 n 7335 胃 腹部不适 烧心 胃十二指肠溃疡 胃 腹部疼痛 胃肠道出血 糜烂性胃炎 反流性食管炎 恶心 胃 腹部压力 日本一级预防项目 JPPP 研究是一项多中心 开放标签 随机 平行组试验 共纳入14464名年龄位于60 85岁之间 患有高血压 血脂紊乱或糖尿病的患者 随访时间为6 5年 将患者按1 1比例随机分为两组 阿司匹林肠溶片100mg 天组和无阿司匹林组 研究复合主要终点为心血管死亡 心梗 卒中或其他心血管疾病 非致死性卒中 缺血性或出血性卒中 包括未明确的脑血管事件 和非致命心肌梗死 300 2015 011 017 特殊人群 高龄患者 高剂量阿司匹林在70岁以上人群中并发症风险大幅增加 无病史 对照胃肠道不适 对照无并发症溃疡 对照并发症溃疡 对照 PatronoC etal NEnglJMed 2005Dec1 353 22 2373 83 一项意大利综述 目的是结合目前了解的作为抗血小板药物的阿司匹林的药物作用机制与临床研究和流行病学研究结果 重点指出阿司匹林在不同人群中的获益与风险综述指出 高剂量阿司匹林在70岁以上人群中收益缺乏评估 且并发症风险大幅增加 无病史 阿司匹林胃肠道不适 阿司匹林无并发症溃疡 阿司匹林并发症溃疡 阿司匹林 年龄 年 上消化道并发症发生率 1000人 年 300 2015 011 018 严重G6PD缺乏症患者服用阿司匹林可能引发溶血1 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺乏症2 病因 位于X染色体的葡萄糖 6 磷酸脱氢酶基因发生突变 属先天遗传缺陷危害 可导致多种生化 临床表现型的功能性变异 如增加红细胞敏感性从而激活氧化物 导致溶血性贫血 特殊人群 G6PD缺乏症患者 建议阿司匹林用药前询问患者有无G6PD缺乏症家族史 疾病史 尤其高发地区更应先检测确定基因型 方可用药 阿司匹林肠溶片说明书Roca FeltrerA etal PLoSONE 2014 9 12 e116143 doi 10 1371 journal pone 0116143 300 2015 011 019 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗 指南推荐的阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗方案 1 AmsterdamEA etal JAmCollCardiol 2014Dec23 64 24 e139 228 2 StegPG etal EurHeartJ 2012Oct 33 20 2569 619 3 抗血小板治疗中国专家共识 中华心血管杂志2013年3月第41卷第3期 2013ESCSTEMI指南2 阿司匹林不耐受的患者 可采用氯吡格雷替代 300 2015 011 026 1996年发表于 柳叶刀 的CAPRIE研究 对比在高危缺血事件患者中氯吡格雷与阿司匹林的疗效及安全性 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 1329 39 300 2015 011 020 CAPRIE研究设计 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 1329 39 CAPRIE研究是一项随机 双盲 国际性临床研究 共纳入19185例动脉粥样硬化患者 表现为新发缺血性卒中 心肌梗死或症状性外周动脉疾病 患者被随机分为两组 分别服用阿司匹林325mg 天或氯吡格雷75mg 天 随访时间长达3年 平均1 91年 主要疗效终点为缺血性卒中 心肌梗死或血管性死亡复合终点 原发性颅内出血和致命性出血为可能出现的不良事件 所以这几点均包含在净获益评估内 安全性方面的评估包括 皮疹 腹泻 消化不良 恶心 呕吐 任何与出血相关疾病 颅内出血 胃肠道出血 肝功能异常 随机化患者总数n 19185 R 单用阿司匹林组 n 9586 单用氯吡格雷组 n 9599 剂量75mg 天 剂量325mg 天 300 2015 011 021 CAPRIE 氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中 心肌梗死 血管性死亡累积风险达8 7 月 缺血性卒中 心肌梗死 血管性死亡累积风险 氯吡格雷 阿司匹林 相对风险降低 8 7 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 1329 39 研究结果显示 相比阿司匹林 氯吡格雷显著降低缺血性卒中 心肌梗死 血管性死亡累积风险达8 7 P 0 043 300 2015 011 022 CAPRIE 氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25 胃部不适风险下降15 p 0 05 CAPRIESteeringCommittee Lancet 1996 348 1329 39 2 66 1 99 25 15 p 0 05 17 59 15 01 研究结果显示 氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25 胃部不适风险下降15 300 2015 011 023 CHARISMA亚组分析 氯吡格雷 ASA双联抗血小板治疗 2年较ASA单抗显著降低主要终点事件 发生率达17 1 主要终点事件发生率 随机化后时间 月 安慰剂 ASA 氯吡格雷 ASA 相对风险降低 17 1 主要终点事件 心血管死亡 心梗 卒中 CHA