B受体阻滞剂用于高血压中国专家共识

肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 参与专家 陈晖 陈国俊 陈曼华 陈晓平 成培 程彪 杜凤和 方平 付广 富路 关平 管思明 郭丹杰 郭新贵 何奔 何国祥 胡大一 江凤林 雷健 李勇 李隆贵 李为民 李占全 李自成 廖玉华 刘丰 刘雅 刘艳 刘国杖 刘启功 陆国平 吕家高 罗雪琚 马淑梅 聂晓丽 彭道地 彭道泉 齐国先 盛勇 施仲伟 宋玉娥 孙明 孙根义 孙宁玲 唐家荣 陶剑虹 王柯 王琳 王伟 王朝晖 王晓云 魏盟 吴杰 吴平生 吴世尧 吴仕达 吴学思 吴治湘 吴宗贵 顼志敏 徐成斌 许凤芝 严晓伟 杨明 杨成名 于世龙 余振球 曾群英 张华 张存泰 张凤茹 张福春 张金枝 张书富 张廷杰 章茂顺 赵秉让 郑兴 郑竹虚 钟萍 周红莲 周世炳 周颖玲 朱轼 邹云增 修改和征求意见过程 历经3个月 以各种形式 会议 书面 因特网 征求了全国200余名心血管专家的意见 经过6轮修改 对全文共进行了50余处调整 汇报内容 共识产生背景 典型修改意见建议总结新增有关 阻滞剂糖脂代谢内容 阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 最终版 对 阻滞剂用于降压治疗的质疑 NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence Drugtreatment KeyissuesinupdatingtherecommendationsBeta blockers Inhead to headtrials beta blockerswereusuallylesseffectivethanacomparatordrugatreducingmajorcardiovascularevents particularlystroke Beta blockerswerealsolesseffectivethananACEinhibitororacalciumchannelblockeratreducingtheriskofdiabetes particularlyinpatientstakingabeta blockerandathiazide typediuretic 英国成人高血压管理指南 2006 新确诊高血压患者选择药物流程图 英国高血压指南循证依据的局限性 Lindholm荟萃分析中的临床试验 Dutch TIA Coope HEP MRC old STOP H TEST IPPPSH MRC 1 Vs安慰剂或不治疗比较 ASCOT BPLA MRC old Berglund NORDIL CONVINCE STOP 2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST MRC 1 LIFE vs 其他降压治疗 Berglundn 106Yurenevn 304MRC 1n 8700 非阿替洛尔试验 未包括MAPHY试验 美托洛尔 N 3600 93 的患者使用阿替洛尔 Should Blockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension Ameta analysis 剔除MAPHY研究 美托洛尔vs噻嗪利尿剂 因为 是HAPPHY研究的组成部分 剔除退伍军人协作研究 美托洛尔vs噻嗪利尿剂 因为 设计不是最佳 剔除HAPPHY研究 美托 阿替洛尔vs噻嗪利尿剂 因为 半数患者使用阿替洛尔 选择性汇总分析 然而事实并非如此 MAPHY研究的质量完全满足该项汇总分析的所有入选标准 而如果选入MAPHY研究 汇总分析的结果可能就会大不一样 NilssonPM etal JHumHypertens2006 20 719 721 结论12006年英国高血压指南所依据的是一项简化的汇总分析 NilssonPM etal JHumHypertens2006 20 719 721 ASCOT试验结果的可能解释之一 Theresultsobservedarenotnecessarilyapplicabletoall blockers Theycouldsimplyindicateparticulardisadvantagesofthespecificdrugused eg atenolol ASCOT所观察到的结果不一定适用于所有 受体阻滞剂 或许只是简单地显示了某种特定药物 即阿替洛尔的特殊性 DahlofB etal Lancet2005 366 895 906 英国高血压指南2006 修改依据的试验 作者Dahiof说 研究结束时仅有14 3 的氨氯地平为基础治疗的患者及8 6 的阿替洛尔为基础上治疗的患者接受了单剂治疗 因此实际是联合治疗间的比较 Devereux说 我认为这种差异应考虑为不同治疗方法间的比较 而不是药物种类间的比较 ASCOT试验结果的可能解释之一 结论2ASCOT研究并不能说明在高血压的治疗中 受体阻滞剂不如CCB CarlbergBLancet2004 364 1684 阿替洛尔和安慰剂在高血压治疗中的比较 Stroke Mortality AMI CVMortality All causemortalityDutchTIAHEPMRCOldTestTotalTotalevents342 atenolol 502 placebo Testforheterogeneity x2 2 63 p 0 45 CardiovascularmortalityDutchTIAHEPMRCOldTestTotalTotalevents205 atenolol 302 placebo Testforheterogeneity x2 3 51 p 0 32 MyocardialinfarctionDutchTIAHEPMRCOldTestTotalTotalevents189 atenolol 273 placebo Testforheterogeneity x2 1 80 p 0 52 StrokeDutchTIAHEPMRCOldTestTotalTotalevents209 atenolol 310 placebo Testforheterogeneity x2 3 74 p 0 29 64 73260 419167 110251 3722625 58 74169 465315 221360 3483767 41 73235 41995 110234 3722625 33 74150 465180 221339 3483767 45 73235 41980 110229 3722625 40 74138 465159 221336 3483767 52 73220 41856 110281 3722625 62 74139 465134 221375 3483767 Atenolol n N Placebo n N Relativerisk fixed 95 CI Relativerisk fixed 95 CI Weogj 14 6116 5853 0915 72100 00 13 6619 7449 8316 78100 00 18 1816 4748 3417 01100 00 23 2413 9433 6029 23100 00 0 85 0 60 1 21 0 57 0 34 0 96 0 84 0 62 1 14 1 01 0 77 1 33 0 85 0 72 1 01 1 14 0 75 1 72 1 02 0 66 1 59 1 01 0 78 1 31 0 75 0 47 1 20 0 99 0 83 1 19 1 26 0 80 1 97 0 78 0 51 1 17 1 06 0 84 1 34 0 82 0 53 1 26 0 99 0 83 1 18 1 12 0 79 1 57 0 97 0 70 1 33 1 06 0 90 1 27 0 80 0 56 1 12 1 01 0 89 1 15 0 50 71 01 52 Favoursatenolol Favoursplacebo AreBeta BlockersAsGoodAsOtherTherapies Atenolol Lindholm Lancet2005 Stroke blockern N Otherdrugn N RR95 CI Myocardialinfarction blockern N Otherdrugn N AllCauseMortality blockern N Otherdrugn N ASCOT BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity x2 11 58 p 0 04 ASCOT BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity x2 5 80 p 0 33 ASCOT BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity x2 3 01 p 0 70 422 961814 1157201 11309309 458856 110217 3581019 28132 327 96399 1177176 11267232 460545 108121 400810 28169 444 961817 1157441 11309188 458880 110246 3581216 28132 390 963918 1177452 11267198 460548 108161 4001167 28169 820 961817 1157893 11309431 4588167 110259 3582387 28132 738 963913 1177873 11267383 4605134 108175 4002216 28169 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug RR95 CI 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug 1 29 1 12 1 49 1 58 0 69 3 64 1 14 0 93 1 39 1 34 1 13 1 58 1 22 0 83 1 79 0 90 0 48 1 69 1 26 1 15 1 38 RR95 CI RR95 CI RR95 CI RR95 CI 1 14 1 00 1 30 0 96 0 50 1 85 0 97 0 85 1 11 0 95 0 78 1 16 1 63 1 15 2 32 0 84 0 59 1 20 1 05 0 91 1 21 1 11 1 01 1 22 1 33 0 65 2 73 1 02 0 93 1 11 1 13 0 99 1 29 1 22 0 99 1 51 0 88 0 64 1 20 1 08 1 02 1 14 AreBeta BlockersAsGoodAsOtherTherapies non atenolol Lindholm Lancet2005 Stroke blockern N Otherdrugn N YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity x2 6 09 p 0 01 YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity x2 0 39 p 0 53 BerglundYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity x2 3 32 p 0 20 blockern N Otherdrugn N blockern N Otherdrugn N Mortalityofallcauses Mortalityinfarction 5 531 150120 4403126 4606 4 537 154128 4297139 4504 7 150103 4403110 4553 6 154119 4297125 4451 6 15042 440348 4553 11 15418 429729 4451 RR95 CI RR95 CI RR95 CI RR95 CI RR95 CI RR95 CI 0 56 0 21 1 48 2 28 1 31 3 95 1 20 0 30 4 71 1 20 0 41 3 48 0 84 0 65 1 10 0 86 0 67 1 11 1 25 0 36 4 40 0 15 0 02 1 18 0 91 0 72 1 17 0 89 0 70 1 12 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug 0 50 711 52 Favours blocker FavoursOtherdrug Hypertension managementofHypertensioninadultsinprimarycare Lssuedate June2006 指南写作组在作出推荐的时候 假定任何一个特定药物的研究结果都具有 类效应 阻滞剂是特别有争论的一类药物 在头对头比较的研究中 阻滞剂减少主要心血管病事作 特别是脑卒中的效益不如对照药物 这些研究大多采用阿替洛尔 其他制剂资料较少 基于阿替洛尔的 结论是否适用所有 阻滞剂 目前还不清楚 药物 类别效应 之两种观点 疑罪从无Innocentuntilprovenguilty 有罪推定Guiltyuntilproveninnocent vs 在没有相反证据的前提下 就认为同类药物差不多 在没有获得确切的等效证据前 只使用经过随机对照临床验证明确有效的药物 AntmanEM etal Circulation2003 108 2604 2607 清晰定义的生物学目标或通道药物内多数药物显示出可比的疗效 每个药物有多个随机对照临床试验 没有明确的证据表明其中一员不具有与同类药物中其他药物可比的临床优势 定义一种药物的 类别效应 的最少必要标准 AntmanEM etal Circulation2003 108 2604 2607 结论3不能根据对类效应的假设将从阿替洛尔得出的结论推广至所有的 受体阻滞剂 阻滞剂仍然能作为降压治疗的用药吗 从高血压的发病机制分析 血压 心排血量x周围血管阻力 高血压 心排血量增加和 或周围血管阻力增加 前负荷 体液容量 肾 钠潴留 外源性钠摄入 遗传因素 心肌收缩力 心率 血管收缩 交感神经系统 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 KaplanNM CurrOpinNephrolHypertens1994 高血压的形成机制 SchlaishMPHypertension2004 43 169 去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感兴奋 高血压时交感活性增加 BP107 58 BP148 102 ECG MSNA BP mmHg B A 48y o femaleBP 107 58mmHgMSNA 32burstspermin45burstsper100hb 49y o femaleBP 148 102mmHgMSNA 42burstspermin77burstsper100hb 150 100 50 p 0 01 MSNA bursts 100heartbeats 100 80 60 40 20 0 NT EH A 800 600 400 200 0 TotalbodyNEspillover ng min CardiacNEspillover ng min RonalNEspillover ng min B 80 60 C 40 20 0 250 200 150 100 50 0 NT EH NT EH NT EH 交感神经活化的不利影响 心肌细胞功能障碍和死亡引发心肌缺血引发心律失常加快心率 Framingham 心率与死亡率 GillmanMW etal AmHeartJ1993 125 1148 1154 受体阻滞剂治疗高血压的合理性 安全 有效 经济符合血压升高的机制单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用尤其适用于伴劳力性心绞痛 心肌梗死后 快速性心律失常和心力衰竭的患者临床试验和临床使用证实其有效性和安全性 1997年美国JNC VI ArchInternMed1997 157 2413 2446 1999年WHO ISH JHypertens1999 17 151 183 1999年中国高血压防治指南 中国医药导刊2000 2 3 25 从循证医学角度分析 STOP 2 Results Patientsatrisk CaAACEibb d 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 Timesincerandomisation years Patientswithprimaryendpoint bb dACEiCaA 219622052213 215621592163 209421042118 202920422057 195019581979 142214051426 137613521368 HanssonLetal Lancet1999 一级预防 MAPHY 利尿剂 美托洛尔 p 0 028 随访时间 年 5 10 0 累计死亡数 90 50 0 累计死亡数 50 40 0 20 70 30 20 10 总死亡率 心血管猝死 利尿剂 美托洛尔 p 0 017 随访时间 年 5 10 0 OlssonGetalAmJHypertens1991 WikstrandJetalJAMA1988 一级预防 MAPHY致死性 非致死性事件 至首次事件发生时间 冠脉事件 累计事件数 160 40 0 20 60 100 80 120 140 5 10 0 卒中事件 危险性降低24 利尿剂 美托洛尔 p 0 0010 利尿剂 美托洛尔 随访时间 年 Wikstrandetal Hypertension1991 17 579 88 BPLTTC第二轮分析 发表于Lancet2003 362 1527 3529项试验 162 341例受试者17 000起主要心血管事件 0 5 1 0 2 0 0 97 0 92 1 03 1 04 1 00 1 09 1 02 0 98 1 07 2 0 1 0 1 1 主要心血管事件比较不同的积极和对照治疗 危险比 95 CI 有利于前者 有利于后者 相对危险 血压差异 mmHg ACEI相比D BB CA相比D BB ACEI相比CA 心血管死亡比较不同的积极治疗 0 5 1 0 2 0 1 03 0 94 1 13 1 05 0 97 1 13 1 03 0 95 1 11 2 0 1 0 1 1 危险比 95 CI 有利于前者 有利于后者 相对危险 血压差异 mmHg ACEI相比D BB CA相比D BB ACEI相比CA 总死亡率比较不同的积极治疗 0 5 1 0 2 0 1 04 0 98 1 10 0 99 0 95 1 04 1 00 0 95 1 05 2 0 1 0 1 1 危险比 95 CI 有利于前者 有利于后者 相对危险 血压差异 mmHg ACEI相比D BB CA相比D BB ACEI相比CA 阻滞剂的受益人群 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常 快速性 阻滞剂降压的最佳人群 1 强适应症 ClassI 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 BP 170 110mmHg 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态 甲亢 高原 原发性震颤 偏头痛 缓解率高达60 80 阻滞剂降压的最佳人群 2 60岁以下的高血压患者 NadiaKhan etal CMAJ2006 174 12 1737 42 阻滞剂用于60岁以下高血压患者与安慰剂比较 NadiaKhan etal CMAJ2006 174 12 1737 42 阻滞剂用于60岁以下高血压患者与其它降压药比较 心肌梗死 b 阻滞剂降低MI后的危险性 24个RCT s的荟萃分析 n 23 000 安慰剂b阻滞剂RR死亡10 0 7 9 0 77 0 10 0 85 猝死5 2 3 6 0 70 0 60 0 80 再次MI7 5 5 7 0 74 0 68 0 83 Yusuf1995 心力衰竭 受体阻滞剂治疗心衰的研究 Packeretal NEJM1996 CIBISIIInvest Lancet1999 MERIT HFStudyGroup Lancet1999BESTInvestigators Lancet1999 Packeretal NEJM2001 CIBISII MERIT HF COPERNICUS BEST CAPRICORN Trial n HazardRatio 95 Cl 2 647 3 991 2 289 2 708 1 259 0 66 0 54 0 81 0 66 0 53 0 81 0 65 0 52 0 81 0 90 0 78 1 02 0 77 0 60 0 98 Mild moderate SevereCHF SevereCHF Post MlCHF 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 糖尿病 阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者vs非糖尿病患者 非糖尿病患者6559例 糖尿病患者832例 受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者 受体阻滞剂 非糖尿病 受体阻滞剂 糖尿病无 受体阻滞剂 非糖尿病无 受体阻滞剂 糖尿病 生存率 时间 天数 100 90 80 0 0 60 120 180 240 300 360 KjekshusJEurHeartJ1990 11 43 SawickiPTJIntMed2001 250 11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低早期死亡率 相对危险性降低 哥德堡美托洛尔试验3658 MIAMI研究1250 ISIS研究1522 Malmbergetal 2969 急性心肌梗死使用 受体阻滞剂降低长期死亡率 相对危险性降低 Gundersenetal 3463 Kjekshusetal 4956 BHAT研究2535 猝死 SCD HeFT MortalitybyITT Bardyetal NEJM352 2005 225 CAST研究 Beta阻滞剂显著降低病死率 CAST CardiacArrhythmiaSuppressionTrial Beta受体阻滞剂 莫雷西嗪 钙拮抗剂 英卡胺 氟卡胺 所有原因死亡 心律失常死亡或心脏骤停 相对危险性 相对危险性 Mortality Mortality Mortality Mortality 0 250 5124 0 250 5124 KennedyHL etal AmJCardiol1994 74 674 680 猝死ESC2004 阻滞剂专家共识 疾病指征类别证据水平AMI一级预防IAAMI后一级预防IA心衰一级 二级预防IA扩张性心肌病一级 二级预防IA长QT综合征一级预防IB 权威对 阻滞剂的态度 2003ESH ESC高血压治疗指南 抗高血压治疗的效益主要来自血压降低本身特定药物类别的某些作用或在某些患者人群中的效益可能会有所不同主要降压药物类别 即利尿剂 阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂和ARB 都适用于抗高血压治疗的开始和维持 GuldelinesCommlttee JHypertens2003 21 6 1011 1053 2006 阻滞剂用于高血压治疗新动向 五类主要降压药 即利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB 钙拮抗剂 都可以作用降压治疗的起始用药物维持用药 中国高血压防治指南 2005年修订版 AHA ACCSecondPreventionguidelines2006 冠心病或其他血管疾病患者 降压药物首选 阻滞剂和 或ACE抑制剂 需要时加用其他药物如利尿剂使降压达标 I A 2006英国高血压指南 阿替洛尔在高血压治疗中仍是一个明智的选择吗 BoCarlberg OlaSamuelsson LarsHjalmarLindholmLancet2004 因此 基于荟萃分析的结果和阿替洛尔对其他心血管病症的作用 我们认为阿替洛尔不再合适作为抗高血压一线药物和高血压终点试验的参照药物 2006年3月国际高血压防治讨论会共识 心肌梗死后 心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须使用 阻滞剂对新发高血压患者 避免使用阿替洛尔 但可以改用卡维地洛 比索洛尔和美托洛尔无合并症的高血压患者 阻滞剂可以不作为首选药物 ACC 07有关高血压方面的争议 应该依据动脉僵硬度的测定结果来进行抗高血压治疗 还没有充分的证据作出这样的断言 然而 需要增加这方面的数据 阻滞剂是否作为高血压的一线治疗 近期英国的指南采取积极的立场 总而言之 现在医学界持有的观点是 这一断言过于草率高血压前期的患者应该采用药物治疗 医学界的总体观点是 应该首先应用非药物疗法 如果伴有其他的危险因素 且血压没有降低至危险水平以下 则应该开始治疗 汇报内容 共识产生背景 典型修改意见建议总结新增有关 阻滞剂糖脂代谢内容 阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 最终版 采纳意见1 采纳意见2 采纳意见3 采纳意见4 汇报内容 共识产生背景 典型修改意见建议总结新增有关 阻滞剂糖脂代谢内容 阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 最终版 阻滞剂引起糖 脂代谢紊乱的机制 阻滞剂引起糖 脂代谢紊乱的确切机制并未被完全阐明 24 既往研究显示 受体兴奋抑制胰岛素分泌 而 2受体兴奋可以促进胰岛素的分泌 儿茶酚胺可以促进糖原异生并抑制糖原分解 受体阻断和 2受体兴奋均可以引起骨骼肌的血管扩张 改善肌肉组织对葡萄糖的摄取 从而提高组织对胰岛素的敏感性 阻滞剂引起糖 脂代谢紊乱的机制 因此 阻滞剂通过阻断 2受体从而抑制胰岛素分泌 促进胰高血糖素的释放 促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取 从而干扰糖 脂代谢的过程 升高血糖 胆固醇和甘油三酯 阻滞剂通过增加胰岛素的分泌 改善肌肉组织对葡萄糖的利用 对糖 脂代谢具有潜在的有利作用 从理论上讲 阻滞剂对 1受体的选择性越高 其对糖 脂代谢的影响越小 但随着用药剂量的增大 选择性 阻滞剂仍然存在剂量依赖性的 2受体阻断作用 汇报内容 共识产生背景 典型修改意见建议总结新增有关 阻滞剂糖脂代谢内容 阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 最终版 阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 2007年版 阻滞剂仍然是临床上治疗高血压的有效 安全的药物 是临床上常用的降血压药物之一 但鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题 不推荐将其作为降血压治疗的首选用药 目前正在使用 阻滞剂进行治疗的患者 如血压稳定控制 应当继续使用 不宜换药 阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位 应当首选 快速性的心律失常 如心房颤动 冠心病 稳定 不稳定性心绞痛 心肌梗死后 心力衰竭合并高血压患者 交感神经活性增高患者 高血压发病早期伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围手