GLP-1受体激动剂

GLP 1受体激动剂 何时用 用多久 LIRA 2013 19 主要内容 2型糖尿病需要多因素综合管理 人GLP 1类似物 早期应用 长期获益 细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变 细胞功能 Lebovitz DiabetesReviews1999 7 139 53 dataarefromtheUKPDSpopulation UKPDS16 Diabetes1995 44 1249 58 DeFronzo PresentedattheBantinglecture ADA2008 细胞功能 HOMA B 诊断前 细胞功能推算 Butleretal Diabetes2003 52 102 10 Meier Diabetologia2008 51 703 13 2型糖尿病患者的 细胞结构紊乱 细胞数量减少 ButlerPC etal Diabetes2004 S2 1479 P 成人胰岛更新时间长达数年 成人非糖尿病个体 年龄43 94岁体瘦者BMI25kg m2 提示2型糖尿病患者 细胞需要长达数年的保护才能获益 小结 2型糖尿病的进展根源是胰岛 细胞功能紊乱 细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约50 须尽早保护和改善 从而延缓疾病进程成人胰岛的更新需要2 5 5年 提示人GLP 1类似物对2型糖尿病患者 细胞的影响可能需要长时间才能获益 主要内容 2型糖尿病需要多因素综合管理 人GLP 1类似物 早期应用 长期获益 多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展 RalphDeFronzo 2008ADABantingLecture 国内外糖尿病指南均强调综合性糖尿病管理 强调用 综合性糖尿病管理方案 代替常规的糖尿病管理即 以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标 而不仅仅是关注于 血糖的达标 指南强调综合性糖尿病管理方案包括 降糖 降压 调脂 体重管理和抗凝 HandelsmanYatel Endocrinepractice 2011 17 suppl2 March April 中国2型糖尿病防治指南2010版 2011年AACE指南 2010年中国指南 Steno 2研究 长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件 病程较短的患者 早期强化多因素干预 并长期坚持可以显著改善患者的预后 GaedeP etal NEnglJMed2008 358 580 91 2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿 中位病程5 5 6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式 血糖 血压 血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4 第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标 常规治疗组 强化治疗组 强化治疗组 常规治疗组 小结 多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展国内外指南一致强调 T2DM应针对多重因素综合治疗Steno 2研究显示 长期强化综合管理可以显著减少终点事件 主要内容 2型糖尿病需要多因素综合管理 人GLP 1类似物 早期应用 长期获益 分泌能力 胰岛素原 胰岛素 第一时相胰岛素分泌 细胞功能 HOMA B 细胞量 2型糖尿病患者 动物实验 体外研究 细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性 胰岛素分泌率 细胞 Madsbadetal Diabetologia2006 49 Suppl 1 A004 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 Rolinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Bregenholtetal Diabetologia2001 44 Suppl 1 A19 Bregenholtetal Diabetes2001 50 Suppl 2 A31 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 Changetal Diabetes2003 52 1786 91 人GLP 1类似物利拉鲁肽对 细胞具有多重积极作用 早期应用利拉鲁肽 显著改善胰岛素分泌功能 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 深色 基线值 渐变色 变化值 联合SU 联合MET 71 70 移植后48小时 利拉鲁肽治疗小鼠 细胞凋亡显著减少 胰岛移植以后 利拉鲁肽治疗可以减少 细胞凋亡 p 0 05 Meranietal Endocrinol2008 149 4322 8 安慰剂 利拉鲁肽 西罗莫司 西罗莫司 利拉鲁肽 凋亡 细胞 红色 胰岛素 绿色 凋亡细胞核 西罗莫司 免疫抑制剂 安慰剂 利拉鲁肽 西罗莫司 西罗莫司 利拉鲁肽 n 5 组 GLP 1对不同靶组织具有多重积极作用 心脏保护作用心脏输出 大脑神经保护作用食欲 胰岛素分泌和合成 细胞新生 细胞凋亡 细胞胰高糖素分泌 胃 胃排空 葡萄糖输出 胰岛素敏感性 胰腺 肝脏 心脏 肌肉 肠道 BaggioLLetal Gastroenterol2007 132 2131 57 血糖 饮食 锻炼 开始一种口服药治疗 加用第三种口服药或开始胰岛素治疗 加用另一种口服药 糖尿病发展 LEAD 1研究利拉鲁肽vs TZD 与SU联用 26周 双盲 双模拟 安慰剂和活性对照 平行组研究 n 1041 1860 LIRA DPP 4i 研究利拉鲁肽 METvs 西格列汀 MET26 52周 活性对照 开放平行研究 n 665 利拉鲁肽在2型糖尿病早期应用的临床研究 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 YangWetal DiabetObesMetab2011 13 81 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 1796研究联合二甲双胍 LEAD 2联合二甲双胍 LEAD 1联合SU Liravs DPP 4i联合二甲双胍 基线HbA1c 8 4 8 5 8 5 8 4 8 4 8 4 8 3 8 4 8 6 8 6 8 5 8 4 8 4 8 5 早期应用利拉鲁肽 HbA1c下降可达1 5 HbA1c下降幅度 全人群HbA1c变化 利拉鲁肽vs DPP 4i 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 LEAD 2 1 1796研究 p 0 0001vs 活性对照药 数据来自26周核心试验 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 YangWetal DiabetObesMetab2011 13 81 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 既往单药治疗的患者使用利拉鲁肽后HbA1c下降更明显 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 LEAD 1与磺脲类联合 LEAD 2与二甲双胍联合 既往单药治疗的患者 既往联合治疗的患者 既往单药治疗的患者 既往联合治疗的患者 利拉鲁肽0 6mg 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 格列美脲 罗格列酮 安慰剂 SU 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 格列美脲 罗格列酮 安慰剂 FPG下降幅度 利拉鲁肽1 2mg 1 57mmol L利拉鲁肽1 8mg 1 59mmol L罗格列酮 0 88mmol L安慰剂 1 01mmol L LEAD 1研究 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖 2 7 2 5 1 8 1 8 0 4 利拉鲁肽0 6mg 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 罗格列酮 安慰剂 Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 MET 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 格列美脲 罗格列酮 安慰剂 FPG下降幅度 利拉鲁肽1 2mg 1 6mmol L利拉鲁肽1 8mg 1 7mmol L格列美脲 1 3mmol L安慰剂 0 4mmol L LEAD 2研究 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖 利拉鲁肽0 6mg 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 安慰剂 格列美脲 p 0 001 p 0 0001利拉鲁肽vs 安慰剂 2 6 2 3 1 7 0 6 2 5 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 早期应用利拉鲁肽 可显著降低体重达3 7Kg 1 2 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 51 43 2 6 2 1 2 8 2 5 3 0 3 5 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 1 0 0 3 2 1 1796研究联合二甲双胍 LEAD 2联合二甲双胍 LEAD 1联合SU 4 0 2 8 3 7 Lira DPP 4i联合二甲双胍 0 2 体重变化 kg 0 1 2 4 2 2 整体人群的体重改变 Liravs DPP 4i 52周 与二甲双胍单药治疗 LEAD 2 26周 1796研究 16周 与磺脲类药物合用 LEAD 1 26周 与对照药物有显著差异 1 2 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 YangWetal DiabetObesMetab2011 13 81 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 1 5 6 7 4 3 2 1 0 2 8 0 4 2 3 0 9 4 3 3 6 早期应用利拉鲁肽 显著降低收缩压 0 7 0 9 0 6 0 9 2 6 2 8 收缩压的变化 mmHg 1796研究联合二甲双胍 LEAD 2联合二甲双胍 LEAD 1联合SU Liravs DPP 4i联合二甲双胍 整体人群的血压改变 Liravs DPP 4i 26周 与二甲双胍单药治疗 LEAD 2 6 1796研究 26周 与对照药物有显著差异 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 YangWetal DiabetObesMetab2011 13 81 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率 LEAD1 6研究荟萃分析 N 3967 LOCF 末次观测值结转法 Diabetes2010 59 Suppl 1 A208 9 764 P 低血糖事件 患者 年 利拉鲁肽1 8mg利拉鲁肽1 2mg格列美脲 26周时HbA1c水平 LOCF 荟萃分析 应用利拉鲁肽低血糖发生少 与传统早期治疗药物相比 利拉鲁肽达到复合终点的患者更多 1 达到终点的受试者 利拉鲁肽1 8mg n 1513 利拉鲁肽1 2mg n 1077 艾塞那肽 n 186 西格列汀 n 210 磺脲类 n 447 噻唑烷二酮类 n 226 甘精胰岛素 n 226 安慰剂 n 505 p 0 0001vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 001vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 0001vs 利拉鲁肽1 2mg 一项荟萃分析显示与对照药相比 利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多 ZinmanBetal DiabetesObesMetab 2012 14 77 82 p 0 01vs liraglutide1 8mg 达到复合终点的患者比率 利拉鲁肽1 8mgn 1363 利拉鲁肽1 2mgn 896 艾塞那肽n 231 磺脲类n 490 噻唑烷二酮类n 231 甘精胰岛素n 232 安慰剂n 524 与传统早期治疗药物相比 利拉鲁肽达复合终点的患者更多 2 一项荟萃分析显示与对照药相比 利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多 ZinmanBetal DiabetesObesMetab 2012 14 77 82 SBP降低 Naucketal DiabetesObesMetab2012 Sep17 DOI 10 1111 dom 12012 血压变化 mmHg LEAD 2研究 利拉鲁肽持续观察长达2年 多重获益显著 HbA1c 体重 kg 0 6mg利拉鲁肽 二甲双胍1 2mg利拉鲁肽 二甲双胍1 8mg利拉鲁肽 二甲双胍格列美脲 二甲双胍二甲双胍单药 平均值 1 96SE 继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集 FAS 换药者为第2全分析集 近一次观察的结转集 LOCF HbA1C 体重持续显著降低 Pratleyetal DiabetesCare 2012 35 1986 93 Lira DPP 4i研究 利拉鲁肽持续观察1 5年 多重获益显著 HbA1c持续显著降低 Diabetologia2012 55 1577 96 二甲双胍 高低风险中性 减少胃肠道反应 乳酸酸中毒低 二甲双胍 二甲双胍 二甲双胍 二甲双胍 二甲双胍 最高高风险增加低血糖多变 胰岛素 通常是基础 起始单药治疗 两种药物联合治疗 疗效 HbA1c 低血糖体重主要副作用成本 疗效 HbA1c 低血糖体重副作用成本 SU高中度风险增加低血糖