CHC治疗(2014年)

慢性丙型肝炎治疗进展 慢性丙肝治疗的回顾 SVR 6 13 41 39 61 0 10 20 30 40 50 60 70 干扰素24周1998年 干扰素48周1998年 干扰素 利巴韦林1998年 Pegasys2000年 Pegasys 利巴韦林2002年 ITT分析 75 Pegasys 利巴韦林2002年 取得EVR并坚持全量的病人 国内外慢性丙型肝炎防治指南出台时间 慢性丙型肝炎防治指南发表时间进程 2004 2007 2009 2011 AASLD 中国指南 APASL AASLD EASL AASLD 2012年新的指南更新 2012年APASL丙型肝炎病毒感染诊治共识2012年英国基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑制治疗共识指南2012年瑞士肝病研究协会关于三联疗法治疗基因1型慢性丙型肝炎的指南 急性和慢性丙型肝炎的诊断 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 A1 丙型肝炎的诊断 必须基于酶联免疫方法 EIA 检测抗HCV抗体和采用灵敏的分子诊断方法检测HCVRNA A1 诊断慢性丙型肝炎必须抗 HCV和HCVRNA同时阳性 A1 必须询问饮酒情况 A1 必须询问病史并进行体格检查 A2 急性丙型肝炎的诊断 必须进行HCVRNA的检测 因HCVRNA会早于抗HCV抗体被检测到 抗 HCV阳性 HCVRNA阴性的急性肝炎患者 3 5周后应再次检测HCVRNA B2 抗 HCV阳性和HCVRNA阳性并不能区分急性丙型肝炎和慢性丙型肝炎的急性发作 或慢性丙型肝炎患者因其他原因引起的急性肝炎 B2 免疫抑制患者需要进行HCVRNA检测 因为可能存在丙型肝炎而抗 HCV检测为阴性 B2 A2 HCV的预防 A1HCV感染者不能与其他人共用可能受污染的物品 如剃须刀 牙刷 针具性滥交者及同性恋者的预防 B2暴露于HCV污染针头的人群的预防吸毒患者的预防HCV感染孕妇垂直传播 1 6 的预防慢性丙型肝炎患者应预防注射甲 乙型肝炎疫苗 C1HCV感染者的家庭成员应至少进行1次抗 HCV检测 C2医务人员应检测抗 HCV HCVRNA阳性的医务人员应避免有创的高危操作 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 HCV的治疗 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 病毒基因型相关的基本疗效和预测因素 预测SVR最重要的基线因素 HCV基因型 A1 IL28B的基因多态性 A1 肝纤维化分期 A1 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 治疗前的评估 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 肝损害和肝纤维化程度的评估 活体组织检查仍是判定炎症分级及肝纤维化分期的标准方法 瞬时弹性成像 TE 可评估慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度 非侵入性血清标志物可诊断明显的肝纤维化 METAVIR评分F2 F4 血清检测值的综合分析 TE和血液检测值的综合分析 提高肝纤维化判定的准确性 减少活检来确定肝纤维化程度的需要 A2 A2 A2 C2 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 适应证与禁忌症 肝疾病轻微患者 适应症 个体化治疗 C2 初治患者 代偿期肝病 考虑治疗 A2 进展期肝纤维化患者 METAVIR评分F3 F4 立即治疗 B2 中度肝纤维化的患者 METAVIR评分F2 尽快治疗 B2 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 慢性丙型肝炎的一线治疗 不利于应答获得的基线特征 BMI 25 胰岛素抵抗 代谢综合征 严重的肝纤维化或硬化 年龄较大 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 治疗的监测 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 药物的减量及停用 PEG IFN 减量 中性粒细胞的绝对值 0 75 109 L血小板计数 50 109 L PEG IFN 停用 中性粒细胞的绝对值 0 50 109 L血小板计数 25 109 L出现严重的无法处理的抑郁症状 RBV减量 血红蛋白 100g L RBV应减量 每次减200mg RBV停用 血红蛋白 85g L 当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时 应停止治疗 C2 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 2011EASL对治疗中病毒学应答的定义 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 病毒应答指导的治疗 治疗疗程的确定依赖于治疗过程中的病毒学应答情况所有基因型患者均应在基线 治疗4周 12周检测HCVRNA水平 24周HCVRNA检测在特定患者中有用 HCVRNA消失的时间与获得SVR的可能性直接相关 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 2011EASL 基因1 4型患者RGT LVL 低病毒载量 HCVRNA 4 8 105IU mlRVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 DVR 延迟病毒学应答 NR 无病毒学应答 PR 部分病毒学应答 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 2011EASL 基因2 3型患者RGT 阴性 RVR 阴性 EVR 阳性 阳性 下降 2log或24周仍阳性 NR或PR 停止治疗 阳性 下降 2log 但随后阴性 DVR 治疗12 16周 治疗24周 治疗48周 危险因素 肝纤维化 胰岛素抵抗 0周4周12周 HCVRNA 1 与24周的疗程比较 疗程为12 16周的患者复发率较高而使疗效稍有降低 尤其对于基因3型高病毒载量者 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 DVR 延迟病毒学应答 NR 无病毒学应答 PR 部分病毒学应答2 本图也适用于基因5 6型 但不包括12 16周的疗程 C2 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 目前国外CHC治疗疗效及不足 HCV基因1型患者 标准剂量的聚乙二醇干扰素 PEG IFN 联合利巴韦林 RBV 治疗48周后 40 54 的患者获得SVR A1 HCV基因2或3型患者 标准剂量的聚乙二醇干扰素 PEG IFN 联合利巴韦林 RBV 治疗24周后 65 82 的患者获得SVR A1 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 我国CHC治疗优势和劣势 优势 好宿主IL28B的基因多态性 多为CC型 约占80 左右 故SVR率可达70 80 劣势 坏病毒我国基因1型占绝大多数 我国HCV基因型以1b为主 约占83 2型占14 3型占2 基因型1a罕见 仍有部分病人达不到SVR或治疗后复发 HCV基因1型是全球及我国的主要流行型 DAAs治疗时代的来临 2011EASL指南 2种NS3 4蛋白酶抑制剂Boceprevir和Telaprevir被批准用于初治或对既往PEG IFN RBV的标准治疗无应答的HCV基因1型感染者 可从根本上改变基因1型慢丙肝治疗策略 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 DAAs治疗时代的来临 GhanyMGetal Hepatology Oct2011 54 4 1433 1444 DAAs治疗机制 Boceprevir BOC 和Telaprevir是两种新型的丝氨酸蛋白酶抑制剂 能可逆性与HCV非结构蛋白酶 NS3 4A 活性位点结合 竞争性抑制该酶活性 从而起到直接抗HCV病毒的作用 KwoPYetalLancet2010 376 705 SchiffEetalJHepatol2008 48 S46 DAAs治疗时代的来临 DAAs direct actingantiviralagents现有二种NS3 4蛋白酶抑制剂已被批准用于临床 Boceprevir BOC 2011 5 13获FDA批准 2011 7 18获欧盟批准 Telaprevir TVR 2011年AASLD指南推荐 EASL JHepatol 2011 55 2 245 264 美国肝病学会2011年基因1型丙型肝炎诊治指南 GhanyMGetal Hepatology Oct2011 54 4 1433 1444 2011年AASLD推荐用药 慢性丙型肝炎患者标准治疗方案 SOC Peginterferon PegIFN 和Ribavirin RBV 联合使用对未经治疗患者 初治患者 基因1型慢性丙肝感染的最佳疗法是采用Boceprevir BOC 博赛普韦 或Telaprevir TVR 特拉普韦 联合 不得单独使用 PegIFN和RBV A1 三联治疗对经治患者推荐方案 采用常规IFN 或PegIFN 和 或RBV治疗后病毒学复发患者或部分应答者 推荐Boceprevir或Telaprevir与PegIFN 和基于体重的RBV再治疗 A1 GhanyMGetal HepatologyOct2011 AASLD指南更新的推荐要点 1 2 Boceprevir BOC 博赛普韦 Telaprevir TVR 特拉普韦 可用于基因1型慢性丙型肝炎以PegIFN RBV为基础的三联联合优化治疗 但不得单独应用 A1 3 9 初治丙型肝炎患者 伴或不伴肝硬化时 的三联联合治疗方法 导入 BOC 与随后 TVR 治疗 停药原则10 14 再治丙型肝炎患者的三联联合治疗方法与停药原则15 17 出现并发症 如贫血 病毒学突破时的处理办法18 IL28B基因型是SOC和新的三联治疗的强有力的预测因素 对于判断治疗应答和疗程都有帮助 GhanyMGetal HepatologyOct2011 博赛普韦不同疗法与SOC的比较 GhanyMGetal HepatologyOct2011PoordadF NEnglJMed 2011 364 1195 1206 n 1097 特拉普韦不同疗法与SOC的比较 GhanyMGetal HepatologyOct2011JacobsonIM NEnglJMed 2011 364 2405 2416 GhanyMGetal HepatologyOct2011PoordadF NEnglJMed2011 364 1195 1206JacobsonIM NEnglJMed 2011 364 2405 2416 谢谢 丙型肝炎治疗的展望之一 DAA联合PegINF RBV三联或四联短疗程 2012年EASL