ACS患者长期抗血小板治疗管理

ACS患者长期抗血小板治疗管理 422 016 022 仅供医疗专业人士参考 有效期至2016 12 目录 ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求 ACS患者长期抗血小板治疗的药物选择 GRACE ACS后1年死亡风险高达15 ACS患者死亡率 TangEW etal AmHeartJ2007 153 29 35 GRACE风险评分预测远期死亡研究 4年随访研究 连续入选1143例ACS患者 其中39 为STEMI患者 39 为NSTEMI患者 22 为UA患者 主要终点 死亡率 评估GRACE评分对6个月后死亡风险的预测能力 ACS 急性冠脉综合征 STEMI ST段抬高的心肌梗死 NSTEMI 非ST段抬高的心肌梗死 UA 不稳定性心绞痛 EPICOR Asia ACS患者随访1年的总血栓事件率和总死亡率高 YongHuo etal ESC2014poster 时间 月 血栓事件 死亡 时间 月 EPICOR Asia 多中心 观察性 前瞻性队列研究 在亚洲入选12922例ACS患者 计划随访2年 预后终点包括死亡和心血管事件 STEMINSTEMIUA STEMINSTEMIUA ACS长期风险由罪犯和非罪犯病变共同导致 急性斑块破裂发生ACS 临床 亚临床 罪犯病变尚未痊愈 非罪犯病变潜藏再发风险 持续血小板高反应性 血管炎症 GoldsteinJA JACC 2002 39 9 1464 1467 罪犯病变愈合缓慢 再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续 6个月 UedaY etal JAmCollCardiol2001 38 1916 22 p 0 05vs 1个月 在成功进行再灌注治疗后立即以及1 6和18个月时对85例急性MI患者进行血管镜检查 罪犯病变黄色斑块比例 PCI术后9个月支架部位新生内膜覆盖不良比例高 0级 支架杆表面无内膜覆盖 1级 支架杆表面非常薄的内膜 通过透明的内膜可见金属颜色 但无金属光泽 2级 支架杆无金属色泽 但未完全埋入内膜下 3级 支架小梁内膜完全覆盖 支架不可见 EES 依维莫司洗脱支架SES 西罗莫司洗脱支架 DaiK etal JCardiol2013 61 22 30 组间P 0 82 患者分布百分比 入选23例植入EES者和41例植入SES者 其中ACS患者32例 于EES支架植入后平均9 1个月和SES植入后平均8 1个月进行冠脉内镜检查 评估新生内膜覆盖 血栓和斑块颜色 新生内膜覆盖不良的患者比例 EES组78 SES组83 ACS患者PCI术后晚期支架血栓不容忽视 ArmstrongEJ etal JAmCollCardiolIntv 2012 5 131 140 2009年2月 2010年6月CathPCI注册数据库中401 662例ACS患者中 7079例 1 8 患者发生7315例支架血栓事件 评估不同分期的支架血栓对院内死亡的影响 0 30天 30天 1年 1年 2年 提前终止抗血小板治疗是晚期支架血栓的独立预测因子 DES术后迟发性支架内血栓的独立危险因素提前终止抗血小板治疗是主要原因之一 支架内血栓的死亡率为45 IakovouI etal JAMA 2005 293 2126 2130 造影显示 ACS患者除罪犯病变外 在非罪犯病变段存在大量的易损斑块 AsakuraM etal JAmCollCardiol 2001 37 1284 1288 罪犯病变 8 非罪犯病变存在大量易损斑块 9 12 非罪犯病变存在大量易损斑块 1 7 近80 的ACS患者存在非罪犯斑块破裂 RioufolG etal Circulation2002 106 804 808 除罪犯病变外的其他斑块破裂个数 IVUS 患者百分比 79 的患者存在 1个破裂斑块 入选24例首发ACS行PCI治疗的患者 对其72条冠脉使用IVUS评价冠脉斑块及其破裂情况 ACS 经皮冠脉综合征 PROSPECT研究 非罪犯病变与罪犯病变具有相似的心血管事件风险 观察性研究 入选697例接受PCI治疗的ACS患者 这些患者均行三支冠脉血管造影和血管内超声 IVUS 检查 中位随访3 4年 评估罪犯和非罪犯病变的MACE事件发生率 包括心源性死亡 心跳骤停 心肌梗死或因UA或进行性心绞痛再住院 StoneGWetal NEnglJMed2011 364 226 235FalkEetal Circulation1995 92 3 657 671 导致MACE的非罪犯病变 大部分血管造影显示为轻度病变168 的MI发生在狭窄小于50 的病变2 DAPT 长期双抗治疗降低MI的获益55 源于非罪犯病变 入选9961例植入冠脉支架治疗的患者 双抗治疗 阿司匹林 氯吡格雷 普拉格雷 12个月后 患者随机分为持续双抗治疗组或阿司匹林 安慰剂治疗组 继续随访18个月 主要疗效终点 术后12 30个月的支架血栓和主要不良心血管和脑血管事件 死亡 心梗或卒中的复合终点 主要安全性终点为中重度出血 MI 心肌梗死 55 降低MI的获益55 源于非罪犯病变 MauriL etal NEnglJMed 2014 371 23 2155 66 2012ESCSTEMI治疗指南2 2015中国STEMI诊断和治疗指南5 2015ESCNSTE ACS指南6 2012中国NSTE ACS诊断和治疗指南1 2014ESC EACTS心肌血运重建指南3 2014AHA ACCNSTE ACS治疗指南4 ESC 欧洲心脏学会 EACTS 欧洲心胸外科科协会 AHA 美国心脏协会 ACC 美国心脏病学会 ACS 急性冠脉综合征 STEMI ST段抬高的心肌梗死 NSTE ACS 非ST段抬高的急性冠脉综合征 指南推荐ACS患者的抗血小板治疗应持续12个月 中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志2012 40 5 353 367 StegPG etal EurHeartJ2012 33 20 2569 2619 WindeckerS etal EurHeartJ 2014 35 37 2541 2619 AmsterdamEA etal Circulation 2014Sep23 pii CIR 00134 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志 2015 43 5 380 392 RoffiM etal EuropeanHeartJournal 2015 doi 10 1093 eurheartj ehv320 目录 ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求 ACS患者长期抗血小板治疗的药物选择 指南推荐双抗治疗持续12个月基于以下研究 CUREPLATOTRATIONTIMI38 RoffiM etal EuropeanHeartJournal 2015 doi 10 1093 eurheartj ehv320 CURE 与安慰剂相比 氯吡格雷显著降低12个月累积心血管事件发生率 YusufS etal NEnglJMed2001 345 494 502 CURE 12 562例NSTE ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量 维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月 两组患者均联用阿司匹林 主要终点事件 心血管死亡 非致死性心肌梗死 卒中的复合终点 累积事件风险比 HR 随访时间 月 安慰剂 氯吡格雷 20 P 0 001 RR0 80 0 72 0 90 治疗超过3个月后 氯吡格雷的治疗获益未能进一步增加 主要终点事件相对危险减少比率 CURE研究1 主要终点事件 心血管死亡 心肌梗死 卒中 YusufS etal Circulation 2003 107 966 972硫酸氢氯吡格雷片中国说明书2012 CURE 氯吡格雷降低了复合终点事件 但未降低CV死亡 YusufS etal NEnglJMed2001 345 7 494 502 CURE研究复合终点的获益主要归因于MI风险的降低 FDA进行Meta分析评估氯吡格雷长期治疗对死亡风险的影响 为了调查DAPT研究报告的氯吡格雷增加死亡风险和癌症相关死亡 FDA检查了DAPT研究和氯吡格雷其他大型 长期治疗临床试验中关于死亡率 癌症死亡或作为不良事件报告的癌症 FDA对多项长期治疗的临床试验进行了荟萃分析 以评估氯吡格雷对全因死亡率的影响 结果表明 氯吡格雷和阿司匹林长期 12个月或更长 双抗治疗与短期 6个月或更短 氯吡格雷和阿司匹林双抗或阿司匹林单抗相比 未显示改变总体死亡风险 2015年11月6日FDA明确公布氯吡格雷长期治疗未能降低患者死亡风险 FDA综述明确患心脏疾病或存在心脏疾病风险者长期使用抗血栓药物波立维 氯吡格雷 不增加或降低其全因死亡风险 TRATIONTIMI38普拉格雷在降低长期心血管事件风险的同时增加了出血风险1 TRITON TIMI 38 中高危ACS患者n 13 608 随机给予普拉格雷 60mg负荷剂量 10mg d维持 或氯吡格雷 300mg负荷剂量 75mg d维持 随访6 15个月 主要疗效终点 CV死亡 非致死MI或非致死卒中 主要安全终点 非CABG相关TIMI主要出血 普拉格雷增加了主要出血风险 非CABG相关TIMI主要出血 32 HR1 32 1 03 1 68 P 0 03威胁生命的出血 52 HR1 52 1 08 2 13 P 0 01致死性出血 319 HR4 19 1 58 11 11 P 0 002 WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 2015 ACS 急性冠脉综合征 CV 心血管 MI 心肌梗死 CABG 冠状动脉旁路移植术 ST 支架血栓 HR 风险比 TRITON TIMI38 普拉格雷同样未能降低心血管死亡 WiviottSD etal NEnglJMed2007 357 2001 15 TRITON TIMI38研究复合终点的获益同样归因于MI风险的降低 PLATO 与氯吡格雷不同 替格瑞洛长期治疗12个月 心血管获益持续增加 RRR 相对风险降低PLATO 国际多中心 双盲 随机对照研究 ACS患者n 18624例 阿司匹林基础上随机给予倍林达 180mg负荷剂量 90mgbid维持 或氯吡格雷300 600mg负荷剂量 75mg d维持 随访1年 主要疗效终点 心血管死亡 心梗 排除无症状心梗 和卒中的复合终点 主要安全性终点 PLATO定义的总体主要出血 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057Dataonfile EMEAsubmission Section2 7 3SummaryofClinicalEfficacy 与氯吡格雷相比 替格瑞洛显著降低确定的支架血栓 达33 1 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 CutlipDE etal Circulation 2007 115 2344 2351 HR 风险比 按照美国学术研究联盟 ARC 标准 确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2PLATO研究 国际多中心 双盲 双模拟 随机对照研究 ACS患者n 18624 阿司匹林基础上 随机给予倍林达 180mg负荷剂量 90mgbid维持剂量 或氯吡格雷300 600mg负荷剂量 75mgqd维持剂量 随访1年 主要疗效终点 心血管死亡 心梗 排除无症状心梗 和卒中的复合终点 主要安全性终点 PLATO定义的总体主要出血 PLATO研究 显著降低复合终点事件 同时显著降低心血管死亡 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 PLATO研究复合终点的获益由MI和心血管死亡风险的降低共同驱动 2011ESCNSTE ACS指南汇总ADP受体抑制剂相关研究 替格瑞洛有降低心血管死亡的独特优势 2011ESCNSTE ACS指南7 YusufS etal NEnglJMed2001 345 494 502MehtaSR etal Lancet2001 358 527 33TheCURRENT OASIS7Investigators NEnglJMed2010 363 930 942 MehtaSR etal Lancet 2010 376 9748 1233 43 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 CannonCP etal Lancet2010 375 283 93HammCW etal EurHeartJ2011 32 2999 3054 英国谢菲尔德导管室注册研究 替格瑞洛在氯吡格雷基础上进一步降低全因死亡风险 IqbalJ RoweR StoreyRFetal 发表于AHA2014 全因死亡风险 确定的 极可能的支架血栓风险 英国谢菲尔德导管室注册研究 连续入选6742例ACS患者 评估不同P2Y12受体抑制剂治疗12个月对预后的影响 包括支架血栓和死亡率 替格瑞洛vs氯吡格雷 校正后p 0 04 替格瑞洛vs氯吡格雷 校正后p 0 01 替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取双重作用 抑制血小板1 抑制血小板1 抗炎2 增加冠脉血流3改善内皮功能4 减少心梗面积5心肌保护6 腺苷水平升高 ENT 1 平衡型核苷转运载体 CattaneoMacro etal JournaloftheAmericanCollegeofCardiology 2014 63 23 2503 9StoreyRF etal Platelets 2014 25 7 1369 1635WittfeldtA etal JAmCollCardiol2013 61 723 727TorngrenK etal Cardiology 2013 124 252 258 血小板 腺苷多效性可能导致 替格瑞洛 EuropeanHeartJournal2014ACS治疗年度回顾7 现有证据提示替格瑞洛能够抑制红细胞对腺苷的摄取 这一机制可以解释替格瑞洛的多效性 如扩张血管 降低梗死面积等 NanhwanMK etal ArteriosclerThrombVascBiol 2014 34 2078 2085WangK etal ThrombHaemost 2010 104 609 617 FransVandeWerf CreaF EurHeartJ 2015Feb7 36 6 342 6a 血管舒张作用 替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度 替格瑞洛增加中高危NSTE ACS患者血浆腺苷浓度 氯吡格雷未有此作用1 与对照或氯吡格雷相比P 0 01 腺苷血浆浓度 M 替格瑞洛 氯吡格雷 对照 BonelloL etal JAmCollCardiol2014 63 872 7Pelletier GalarneauM etal AHA2015 Abstract 单中心 前瞻性 开放标签 随机试验 入选60例中高危NSTE ACS患者 随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗 同时入选20例未用药的健康受试者 于用药前和用药后6小时采集血样 测定腺苷血浆浓度 随机 双盲 交叉研究 入选22例稳定性冠心病患者 随机给予替格瑞洛90mgBID和氯吡格雷75mgQD 共治疗10天 在基线 中等剂量 80mg kg min 和高剂量腺苷 140mcg kg min 诱导下 用Rb 82正电子发射计算机断层显像 PET CT 评估氯吡格雷和替格瑞洛治疗的心肌血流情况 1 5 M 0 68 M 0 6 M 替格瑞洛较氯吡格雷增加腺苷诱导的冠脉血流速度2 中等剂量腺苷诱导下心肌血流 mL min g 1 28 1 13 P 0 002 替格瑞洛 氯吡格雷 注 替格瑞洛在中国被批准用于ACS患者 心肌保护作用 替格瑞洛减少鼠模型中的心梗面积 P 0 05vs 替格瑞洛300mg P 0 05vs 对照组 P 0 002vs 对照组 P 0 001vs 替格瑞洛300mgNanhwanMK etal ArteriosclerThrombVascBiol 2014 34 2078 2085 一项动物模型研究入组49例大鼠 随机接受替格瑞洛 0 75 150 300mg kg d 或氯吡格雷 30或90mg kg d 治疗7天 并且行30分钟冠脉结扎和24小时再灌注 比较替格瑞洛与氯吡格雷对心肌梗死面积的影响 替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合1 ADP 二磷酸腺苷 可逆结合使得 替格瑞洛较氯吡格雷快速恢复血小板原有功能 降低出血风险1 2 HustedS vanGiezenJJJ CardiovascTher2009 27 259 274 GurbelPA etal Circulation 2009 120 2577 2585 替格瑞洛不增加ACS患者主要出血风险 ACS 急性冠脉综合征PLATO 国际多中心 双盲 随机对照研究 入组18624例ACS患者 阿司匹林基础上随机给予倍林达 180mg负荷剂量 90mgbid维持剂量 或氯吡格雷300 600mg负荷剂量 75mgqd维持剂量 随访1年 主要疗效终点 心血管死亡 心梗 排除无症状心梗 和卒中的复合终点 主要安全性终点 PLATO定义的总体主要出血 WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 欧美指南一致推荐 替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择 RoffiM etal EuropeanHeartJournal 2015 doi 10 1093 eurheartj ehv320AmsterdamEA etal Circulation 2014Sep23 pii CIR 00134 ESC EACTS 欧洲心脏病学会 欧洲心胸外科协会 ACC AHA 美国心脏病学会 美国心脏协会 ACS 急性冠脉综合征 NSTE ACS 非ST段抬高的急性冠脉综合征 总结 ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求 ACS患者长期抗血小板治疗的药物选择 罪犯病变 愈合慢1 2 非罪犯病变 潜藏再发事件风险3 指南强调 ACS患者双联抗血小板治疗持续1年4 9 氯吡格雷10 降低心血管事件未降低心血管死亡治疗3个月获益不再增加 普拉格雷11 降低心血管事件未降低心血管死亡增加出血风险 替格瑞洛12 降低心血管事件降低心血管死亡治疗12个月获益持续增加 指南推荐 替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择7 9 UedaY etal JAmCollCardiol2001 38 1916 22 DaiK etal JCardiol2013 61 22 30 StoneGWetal NEnglJMed2011 364 226 235中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志2012 40 5 353 367 StegPG etal EurHeartJ2012 33 20 2569 2619 WindeckerS etal EurHeartJ 2014 35 37 2541 2619 AmsterdamEA etal Circulation 2014Sep23 pii CIR 00134 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 中华心血管病杂志 2015 43 5 380 392 RoffiM etal EuropeanHeartJournal 2015 doi 10 1093 eurheartj ehv320 YusufS etal NEnglJMed2001 345 494 502WiviottSD etal NEnglJMed 2007 357 2001 2015WallentinL etal NEnglJMed2009 361 1045 1057 倍林达 替格瑞洛 简明处方资料 适应症 本品用于急性冠脉综合征 不稳定性心绞痛 非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死 患者 包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入 PCI 治疗的患者 降低血栓性心血管事件的发生率 与氯吡格雷相比 本品可以降低心血管死亡 心肌梗死或卒中复合终点的发生率 两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死 而在卒中方面无差异 在ACS患者中 对本品与阿司匹林联合用药进行了研究 结果发现 阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效 因此 阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg 用法用量 口服 本品可在饭前或饭后服用 本品起始剂量为单次负荷量180mg 90mg 2片 此后每次1片 90mg 每日两次 除非有明确禁忌 本品应与阿司匹林联合用药 在服用首剂负荷阿司匹林后 阿司匹林的维持剂量为每日1次 每次75 100mg 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者 可以开始使用替格瑞洛 治疗中应尽量避免漏服 如果患者漏服了一剂 应在预定的下次服药时间服用一片90mg 患者的下一个剂量 本品的治疗时间可长达12个月 除非有临床指征需要中止本品治疗 超过12个月的用药经验目前尚有限 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物 包括本品 治疗 可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加 因此 应避免过早中止治疗 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价 其中包括治疗期超过1年的3000多例患者 在替格瑞洛治疗的患者中 最常报告的不良反应为