医学免疫学-第八章 主要组织相容性复合体

1,主要组织相容性复合体,Major Histocompatibility Complex，MHC,第八章,医学免疫学Medical Immunology,2,学习要求,一、掌握MHC、HLA的概念。 二、掌握HLA、类分子结构、组织分布及其功 能。三、掌握HLA分子的功能。四、熟悉人类HLA复合体定位及结构、遗传特点。五、了解HLA在医学上的意义。,3,电 影：换脸导 演：吴宇森主 演：尼古拉斯凯奇 约翰特拉沃尔时 间：1997年6月产 地：美国,4,一个教堂司事的梦想：圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈了腿的移植。 Master of Los Balbases 1495 年,器官移植的历史,5,传说公元前300年，春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。 -鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。”,这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。,6,何种因素和机制决定了两个不同个体之间是否可以进行成分互换？,7,MHC 与组织相容性,1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。 非肿瘤细胞也具有相同的特点。,George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996),8,Accepted 存活,Rejected排斥,Genetic basis of transplant rejection,同品系,不同品系,9,George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996),移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的 排斥反应的本质是具有记忆性的特异性免疫反应,研究结论,10,1954年Joseph E. Murray首例活体人类肾移植,Murray第一个异体间的肾移植成功，获1990年诺贝尔医学奖,二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植 1954年以来，器官移植得到了迅速推广,11,1954.12.23罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克,12,主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC): 一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密链锁的基因群。,基本概念,MHC在不同物种动物中的名称不同： 小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。,人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原（HLA，human leukocyte antigen）。,13,需要注意的是：MHC的生物学功能并非直接主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。,14,第一节 人类MHC结构及其遗传特性,第二节 人类MHC产物-HLA分子,第三节 HLA和临床医学,主要内容,15,人类MHC的遗传特点,免疫功能相关基因,经典的HLA类和类基因,第一节人类MHC结构及其遗传特性,16,一、经典HLA I类和II类基因,HLA基因复合体非常复杂，具有显著多态性。 根据基因编码产物的结构与功能差异，人类HLA基因复合体分为： - 经典的I、II类基因区。 - 免疫功能相关基因区：包括传统的III类基因。,17,一、经典HLA I类和II类基因,HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31，全长3600kb。 共有224个基因座位，其中128个功能基因，96个假基因。,18,HLA基因结构示意图,19,经典的HLA-I类基因远离着丝点，包括B、C、A三个座位。编码HLA-I类分子的重链。轻链2微球蛋白(2-m)基因位于15号染色体。,一、经典HLA I类和II类基因,抗原肽,抗原递呈细胞(APC),链,2-m,Class II,Class III,Class I,DP,DQ,DR,B,C,A,C4B,C4A,Bf,C,链,链,链,20,经典的HLA-II类基因近着丝点，包括DP、DQ、DR三个座位。编码HLA-类分子的和链。,一、经典MHCI类和II类基因,MHC II,抗原肽,抗原递呈细胞(APC),Class II,Class III,Class I,DP,DQ,DR,B,C,A,C4B,C4A,Bf,C,21,I类和II类基因的表达产物HLA分子,1. HLA-I类分子：分子结构：链：1，2，3;链： 2微球蛋白,结构域： 1、 2：结合内 源性抗原肽。 3：结合CD8。,a2,a3,S S,a1,S S,b2-m,A基因1外显子,2外显子,3外显子,2-m基因,22,HLA-I类分子-抗原肽复合物的三维图,23,2. HLA-II类分子:分子结构：a链: a1, a2结构域b链: b1, b2结构域,结构域:a1 和b1-结合外源抗原肽。 a2 和b2-结合CD4,I类和II类基因的表达产物HLA分子,DR基因1外显子,2外显子,2外显子,1外显子,24,HLA-II类分子-抗原肽复合物的三维图,25,二、免疫功能相关基因,构成MHC复合体的另一类基因称为免疫功能相关基因。此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫应答及免疫调节中发挥重要的作用。免疫功能相关基因分布于经典I类、II类基因内，以及传统的III类基因。,26,二、免疫功能相关基因,27,（一）血清补体成分编码基因：属于经典的HLA 类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相关基因,二、免疫功能相关基因,28,1. HLA-E基因在羊膜和滋养层细胞表面高表达，NK细胞CD94/NKG2家族的专一性配体，抑制NK细胞的活化可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非经典类基因,HLA-G 结构与经典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为NK细胞表面的KIR家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。,29,1. 肿瘤坏死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2. 转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类IB基因，参与调节NF- B 的活性。3. MHC类相关基因（MIC）家族：MICA/MICB是NK细胞活化性受体NKG2的配体。4. 热休克蛋白家家族；HSP70等，参与炎症和应激反应。,（四）炎症相关基因,30,31,三、人类MHC的遗传特点,（一）HLA的多态性,多态性（polymorphism）：指群体中单个基因座位上存在两个以上不同等位基因（allele）的现象。,对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）。,32,等位基因（allele）和多态性 (polymorphism ),位于一对 同源染色体 上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）；由于基因突变现象，群体中同一座位的等位基因组成各不相同，形成多态性。,甲 （6#）,乙 （6#）,33,共显性表达：Co-dominant Expression,- 一对等位基因同为显性。,如果每条染色体上有6个HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么在细胞表面最多可能同时有12种不同的HLA分子表达。,在一条同源染色体上，编码HLA-I类分子的基因位点有3个，即A、B、C，每个位点均能编码产生一种HLA-I类分子链，能够分别与2微球蛋白链组装产生一种HLA I类分子，共计3种 HLA I类分子。,34,共显性表达：Co-dominant Expression,35,共显性表达：Co-dominant Expression,- 一对等位基因同为显性表达。,例如：个体的一条染色体上有6个HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么两条同源染色体上的基因在细胞表面可能同时至少有12种不同的HLA分子表达。,36,呈现多态性的HLA基因座位及正式命名等位基因数,因此，在无关个体中很难找到完全相同的HLA表型,37,（二）单体型和连锁不平衡,单体型（haplotype）：指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合。 MHC基因紧密连锁于一条染色体上，作为整体单位遗传给子代。,A1,A2,B8,B35,单体型 A1、B8 / A2、B35,38,MHC基因单体型（Haplotype）遗传方式会导致： - 子女与父母有一半HLA相同。 - 子女间1/4机率有完全相同或完全不同的HLA，1/2机率有一半HLA相同。,单体型较之单一座位的HLA基因型更能显示人种和地理上的差别；检测单体型更有助于寻找可靠的组织配型。,单体型（haplotype）,39,（二）单体型和连锁不平衡,MHC等位基因的构成和分布有两个特点：,1、等位基因的非随机分布,2、连锁不平衡,40,HLA基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的HLA单元型基因表达特点不同。如：中国人和日本人中A1极少；白种人极多；黑种人独具AW43，却无A11及B27。,HLA分型在人类学研究方面的应用,（二）单体型和连锁不平衡,1、等位基因的非随机分布,群体中的各个等位基因并不以相同的频率出现。不同人种中存在优势表达的某种类型的等位基因。可导致人群中单体型的差异。,41,（二）单体型和连锁不平衡,连锁不平衡：基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。,42,HLA多态性的产生及意义,HLA多态性的产生是变异和自然选择的共同结果。MHC的多态性从基因储备上造就了人群中个体间对抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群体效应就是赋予物种强大的应变能力，使之能够应付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也是长期自然选择的结果。利用MHC遗传的特性可以进行人类学研究。同时也为器官移植中寻找匹配的HLA供体带来困难。,43,HLA多态性的意义,Example:如果 MHC X 是人群中唯一的 MHC分子,人群存活机体会：0,44,如果人群中每一个个体有两种MHC分子, MHC X 和 Y,对个体的影响：取决于其基因型,病原体能攻击MHC X,MHCXX,MHCXY,MHCYY,HLA多态性的意义,45,保证了物种的延续和稳定,随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息,免疫应答反应有高、中、低之分,不同个体针对同一抗原应答水平相异,不同个体的对同一种病的抵抗力不同,HLA多态性的产生及意义,46,第二节 人类MHC产物 HLA分子,HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用,HLA的分子的分布,47,HLA I类分子： - 分布广泛，分布在几乎所有有核细胞。HLA II类分子： - 分布窄，只分布在某些淋巴细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、DC、单核巨噬细胞），活化T细胞及胸腺上皮细胞等。,一、HLA分子的分布,48,HLA-I类分子,HLA-II类分子,49,二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用,MHC的产物HLA分子能够结合抗原肽并提呈给TCR识别，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。,两类HLA分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？,50,a2,a3,S S,a1,S S,b2-m,（一）HLA分子的结构,51,类分子：凹槽两端封闭，接纳的Ag肽短，810aa；类分子：凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，1317aa。,（一）HLA分子的结构,MHC I和MHC II类分子的抗原结合槽,52,MHC I和MHC II类分子的抗原结合槽,（一）HLA分子的结构,53,锚定位：HLA的抗原肽结合槽中与抗原肽结合的关键部位。锚定残基: 抗原肽上与HLA分子锚定位结合的氨基酸残基。,（二）HLA与抗原肽的相互作用,54,第2和第9位氨基酸残基构成锚定残基。 第2位的氨基酸多为酪氨酸（Y） 第9位的氨基酸多为亮氨酸（L）、异亮氨酸（I）或缬氨酸（V） MHC I识别的抗原肽的共同基序为x-Y-x(6)-L/V,（二）HLA与抗原肽的相互作用,HLA-I类分子,55,专一性：特定MHC分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体对同一抗原的应答强度有所区别。,HLA分子与抗原肽结合的相对专一性,Specificity of peptide-MHC II interactionMHC I类分子与抗原肽结合的专一性,56,Flexibility of peptide-MHC I interactionMHC I类分子与抗原肽结合的兼容性,L:leucine V: valine,包容性：MHC分子与抗原肽的结合并非严格的专一性。- 使机体T细胞有机会识别尽可能多的外环境病原体。,HLA分子与抗原肽结合的相对专一性,57,HLA分子与抗原肽结合的相对专一性,个体由于其抗原结合槽与抗原锚定残基不匹配，对某种抗原不应答或表现为低应答。 不同的HLA分子可能提呈同一抗原的不同表位，造成个体对同一抗原的应答强度存在差异。 HLA分子提呈抗原的包容性，使得一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的抗原肽段，即展现出对特定抗原应答的家族或人种特点。,58,三、HLA分子的功能,作为调节分子参与固有免疫应答,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,59,1、MHC限制性,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,2、参与T细胞在胸腺中的选择和分化,3、决定疾病易感性的个体差异,4、参与构成种群基因结构的异质性,60,- CD8+ CTL识别MHCI类分子提呈的内源性抗原肽,- CD4+ Th 识别MHCII类分子提呈的外源性抗原肽,T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身MHC分子而发挥免疫学效应，这就是MHC限制性 。,1、MHC限制性,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T细胞通过TCR对抗原肽和MHC分子双重识别。,61,T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性。,MHC限制性,62,2、参与T细胞在胸腺的选择和分化,3、决定疾病易感性的个体差异,近交系小鼠的免疫功能状态问题,4、参与构成种群基因结构的异质性,- MHC表达水平、结合抗原能力影响应答水平。- MHC分子影响NK、CLT的活化。,（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,- MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。,63,HLA类分子和HLA类分子的比较,64,HLA中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控，主要表现在以下三方面：经典的类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。非经典I类基因和MIC基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性。炎症相关基因参与炎症反应和应激反应。,（二）作为调节分子参与固有免疫应答,65,第三节 HLA与临床医学,一、HLA与器官移植,二、HLA分子异常表达与临床疾病,三、HLA和疾病关联,四、HLA与亲子鉴定和法医学,66,供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为： 同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A,一、HLA与器官移植,67,HLA-I类抗原表达异常：如肿瘤细胞HLA-I类分子表达量减少或消失。,二、HLA异常表达与疾病的关系,实际应用：INF- 促进肿瘤细胞HLA-类分子表达 增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。,68,HLA-II类抗原表达异常：许多自身免疫病中，原先不表达HLA II分子的上皮细胞，